Interpretar las publicaciones médicas requiere algunas habilidades que no se requieren para entender informes más estrictamente científicos, porque la redacción médica suele tener en cuenta el hecho de que los médicos pasan la mayor parte de su tiempo interactuando con el público, en lugar de estudiando. La comprensión pública de la medicina está determinada por "relaciones públicas", es decir, por la introducción de palabras y conceptos que enmarcan el argumento. (El lingüista George Lakoff resumió la esencia de las relaciones públicas observando que la gente rechaza los hechos que están fuera de su visión de la realidad, de su marco mental). La televisión y las escuelas públicas enmarcan ahora la visión del mundo de las culturas opulentas, según las necesidades de los poderes gobernantes. Mucho antes de que pudieran anunciarse directamente a los consumidores medicamentos específicos con receta, las industrias médica y farmacéutica ya creaban un marco favorable para sus productos.

Hace muchos años, los expertos en relaciones públicas utilizaban encuestas de opinión carísimas para juzgar la eficacia de sus esfuerzos, pero ahora existe una forma más cómoda de ver cómo piensa el público en general: Wikipedia, la enciclopedia de Internet. El éxito de la publicidad corporativa puede verse en su reciente artículo sobre la serotonina, que dice: "Es un conocido contribuyente al sentimiento de bienestar, por lo que también se la conoce como 'hormona de la felicidad' a pesar de no ser una hormona".

La cultura que tenía hormonas de la felicidad e infelicidad era una cultura en la que cada hormona tenía un receptor, una sustancia en una célula que, cuando su liga se unía a ella, hacía que la célula hiciera algo. Aunque esa cultura sigue teniendo influencia en el siglo XXI, los descubrimientos realizados entre los años 40 y los 70 demostraron que esas ideas mecánicas de los receptores no reflejaban la realidad biológica. Albert Szent-Gyorgi y los Pullman demostraron que las cualidades electrónicas de las moléculas determinaban sus funciones, y Szent-Gyorgyi demostró que el estado de la célula, el tejido y el organismo regían el efecto de hormonas y fármacos. En la década de los 60, se demostró que sustancias con efectos biológicos muy diferentes, como la acetilcolina y la adrenalina, se unían selectivamente al mismo punto celular en algunas células. Fue principalmente la industria farmacéutica la que creó y sostuvo la doctrina del receptor específico. Esa doctrina encajaba con el reconocimiento de sus expertos en relaciones públicas y marketing de que la publicidad de éxito tenía que dirigirse al nivel educativo de sexto curso. Las ideas de la bioelectrónica y las moléculas sensibles al contexto, como los campos morfogenéticos, eran demasiado complicadas para venderse bien.

Aunque el pensamiento metafórico puede ser creativo y productivo, las metáforas no deben tomarse al pie de la letra. La identificación de múltiples tipos de receptores para una determinada sustancia natural implica el uso de distintas sustancias como metáforas o símiles de la sustancia natural. Ese tipo de farmacología está siendo sustituida lentamente por un intento de comprender las sensibilidades dependientes del estado. El estado energético de una célula, y de todo el organismo, determina el significado de los acontecimientos y las condiciones, como la presencia de las "sustancias reguladoras".

Al pensar en la historia de la serotonina, se puede prescindir provisionalmente de la cultura de los receptores. En los años 30, Vittorio Erspamer identificó una amina en el intestino que provocaba su contracción. Después, un grupo de Inglaterra extrajo del suero una amina que provocaba la contracción de los vasos sanguíneos e identificó su naturaleza química. Más tarde, Erspamer demostró que la amina intestinal y la amina vascular eran químicamente iguales. El grupo inglés que había identificado la sustancia extrayendo toneladas de sangre de vacuno, quiso encontrar formas sensibles de ensayarla para estudios posteriores, y en 1951 entregaron una muestra a un farmacólogo, John Gaddum, que probó sus efectos en tejidos, incluidos vasos sanguíneos y úteros de ratas.

Gaddum probó la serotonina en combinación con una variedad de otros fármacos, incluidos derivados del cornezuelo del centeno, que sabía que actuaban sobre los músculos lisos, y muy pronto observó que el LSD bloqueaba los efectos de la serotonina. Como sabía que el LSD producía efectos mentales (Sandoz había distribuido muestras del mismo a los investigadores en 1947), dedujo que el cerebro también podría contener serotonina, y en 1952 pudo demostrar que sí la contiene en pequeñas cantidades. Un par de años más tarde sugirió "que los efectos mentales de la dietilamida del ácido lisérgico se deben a la interferencia con la acción normal de esta HT [5-hidroxitriptamina, serotonina]". En el Instituto Rockefeller de Nueva York, Woolley y Shaw también observaron los efectos antagonistas sobre el músculo liso, y extrajeron conclusiones similares sobre el cerebro. Erspamer (Renic. sc. farmital. 1, 1, 1954) demostró que el LSD era un antagonista muy eficaz contra la antidiuresis provocada por la serotonina (enteramina).

Alrededor de la misma época, a principios de la década de 1950, varias personas reconocieron que los síntomas producidos por la administración de un exceso de serotonina eran similares a los experimentados por personas con tumores intestinales llamados argentaffinomas o tumores carcinoides, que normalmente se encuentran en el intestino delgado o en el apéndice. El intestino normal contiene aproximadamente el 95% de la serotonina del organismo (y el cerebro sólo suele contener alrededor del 1%), y en una persona normal sólo alrededor del 1% del triptófano de la dieta se convierte en serotonina. Pero en un caso avanzado de carcinoide, el 60% del triptófano puede convertirse en serotonina. Especialmente si el tumor ha invadido el hígado, la serotonina no será destruida por éste de forma habitual, y circulará por el torrente sanguíneo a niveles elevados, produciendo síntomas de rubor, sudoración (a veces de color oscuro), diarrea (la serotonina estimula el músculo liso del intestino delgado, pero inhibe el grueso [Bennett y Whitney, 1966]), náuseas, ansiedad, disminución de la micción, dolores musculares y articulares y, en fases avanzadas, muy a menudo enfermedades cardiovasculares (especialmente inflamación, fibroma y calcificación de las válvulas del lado derecho del corazón) y comportamiento agresivo (Russo, et al. , 2004) y psicosis.

Comprobando la idea de Gaddum del antagonismo entre el LSD y la serotonina en humanos, Montanari y Tonini descubrieron que las inyecciones intramusculares de serotonina antagonizaban los efectos psicológicos del LSD. Otras drogas, especialmente otros derivados del cornezuelo del centeno, tuvieron más éxito que el LSD en el bloqueo de los efectos de la serotonina (Dubach y Gsell, 1962). Se ha sugerido que las hormonas del embarazo podrían controlar el exceso de serotonina (McCullough y Myers, 1965). Dado que el estrógeno promueve la serotonina, es probable que la progesterona sea el factor protector (Donner y Handa, 2009; Hiroi et al., 2006; Berman et al., 2006; Bethea et al., 2000).

Más recientemente (Spigset, et al., 2004), se descubrió que la unión del LSD a un presunto receptor de serotonina era baja en pacientes con carcinoide, lo que apoya la idea del antagonismo entre las sustancias, pero en los estudios más antiguos los síntomas, y no la competencia por la unión a ciertas proteínas, eran el centro de atención. Los efectos producidos por inyecciones y dosis orales de serotonina sintética, y de sustancias que bloquean la síntesis de serotonina, se estudiaron tanto en animales como en humanos. Cuando un síntoma como la coagulación, el sofoco o la diarrea es producido por la propia serotonina, o evitado por un bloqueador de la síntesis de serotonina, los "receptores" no son un problema.

Aldous Huxley fue una de las primeras personas que pensó en el significado biológico general de drogas como el LSD. Refiriéndose a las ideas de Henri Bergson y William Blake, sugirió que el cerebro suele actuar como un filtro, o "válvula reductora", para hacernos ignorar la mayor parte de la información que recibimos a través de nuestros sentidos, y que las drogas psicodélicas eliminan temporalmente el filtro, o abren la válvula reductora sensorial. Bergson había sugerido que el filtro era una medida práctica necesaria para permitirnos centrarnos en las necesidades prácticas de supervivencia; Blake había sugerido que las puertas de la percepción se mantenían cerradas por razones culturales.

Algunas revisiones recientes han analizado las pruebas que apoyan que el sistema de la serotonina es principalmente inhibitorio y protector (Anne Frederickson, 1998, Neil Goodman, 2002). Goodman describe el sistema serotoninérgico como uno de nuestros "sistemas neurorreguladores difusos" y sugiere que drogas como el LSD debilitan su efecto inhibidor y filtrador. (Jacobs, 1983, 1987: por cambios en los efectos de la serotonina en el cerebro, producidos por cosas que afectan a su síntesis, liberación, catabolismo o acción receptora). El LSD deprime el ritmo de disparo de los nervios serotoninérgicos en los núcleos del rafe (Trulson y Jacobs, 1979) provocando una excitación similar a la estimulación de la formación reticular, como si facilitara la entrada sensorial en la formación reticular (Bowman y Rand, 1980).

En la cultura europea, algunas personas—por ejemplo, Platón, Descarte, Locke, Eccles, probablemente incluso B.F. Skinner—han creído que la mente y el cuerpo son cosas esencialmente distintas (análogas al hardware del ordenador y sus programas), mientras que otra tradición—Blake, Lamarck, Darwin, C.L. Morgan, Pavlov, Reich, C.R. Cloninger, por ejemplo—ha hecho hincapié en la continuidad de la conciencia y el carácter con el cuerpo.

Comprender la personalidad autoritaria ha sido una cuestión importante en el siglo XX. Wilhelm Reich utilizó algunas ideas antiguas sobre el sistema nervioso que estaban vigentes cerca del comienzo del siglo, y Cloninger (1995) y otros (Netter, et al., 1996, Ruegg, et al., 1997, Gerra, 2000), hacia el final del mismo, pudieron incorporar la información más nueva sobre los antagonismos serotoninérgicos-dopaminérgicos. Según este nuevo punto de vista, la producción elevada de serotonina provoca inhibición conductual y evitación del daño, que son rasgos de la personalidad autoritaria, mientras que los antiautoritarios tienden a tener personalidades "a la búsqueda de lo novedoso", con funciones elevadas de dopamina y bajas de serotonina.

En la década de 1960, unos experimentadores colocaron electrodos en el nervio óptico de un pollo y, cuando éste veía un patrón en forma de tablero de ajedrez, podían medir una actividad eléctrica en el nervio. Sin la luz estimulando la retina, el nervio estaba tranquilo. Pero cuando daban LSD o sustancias químicas similares al pollo, registraban una actividad eléctrica en el nervio, en ausencia de estimulación externa. Por la misma época, otros experimentadores demostraron que la fatiga retiniana desensibilizaba rápidamente la retina, impidiendo la transmisión de impulsos al cerebro, excepto cuando el patrón de luz correspondía a algo familiar, lo que demuestra que los impulsos procedentes del cerebro intervienen siempre en la renovación, de forma pautada, de la sensibilidad de la retina.

Este último experimento demuestra que la percepción de todo el mundo implica una actividad del cerebro dirigida hacia el exterior, y los experimentos con estimulantes químicos sugieren que la intensidad de la acción dirigida hacia el exterior puede variar.

El sistema inhibitorio serotoninérgico de "evitación del daño" y los sistemas opuestos excitatorios activadores de "búsqueda de la novedad" están constantemente influidos por muchos factores, como la nutrición, las hormonas, los retos y oportunidades del entorno, las interacciones sociales, las estaciones y el ritmo de la alternancia del día y la noche.

Diversos tipos de investigación demuestran ahora que los efectos del entorno sobre el sistema serotoninérgico y sus antagonistas pueden influir en todos los aspectos de la salud, no sólo en la personalidad.

Por ejemplo, se ha sugerido que el aislamiento de un animal en las primeras etapas de su vida puede afectar a su actividad serotoninérgica y aumentar su ansiedad, agresividad o susceptibilidad al estrés (Malick y Barnett, 1976, Malick, 1979, dos Santos, et al, 2010), y estos efectos se asocian a un mayor riesgo de deprimirse y desarrollar problemas orgánicos. Los animales mantenidos en la oscuridad (o con lentes borrosas) se vuelven miopes, ya que el globo ocular se alarga bajo la influencia del aumento de serotonina, y los ojos están protegidos contra la miopía por los antagonistas de la serotonina (George, et al., 2005). La incidencia de la miopía está aumentando, al menos en los países con economías industrializadas, y es más frecuente en las mujeres.

La incidencia de las migrañas también está aumentando. A finales de la década de 1950, se aceptaba ampliamente que las migrañas y los síntomas asociados, incluidas las náuseas y las alteraciones visuales, estaban causados por un exceso de serotonina, y se estaban utilizando fármacos antiserotoninérgicos de diversos tipos para su tratamiento. En uno de los primeros estudios sobre el uso del LSD en psicoterapia, algunos de los pacientes notaron que sus dolores de cabeza crónicos habían cesado. Las cefaleas agudas también han respondido bien al LSD y a fármacos similares (Sewell, et al., 2006).

Las mujeres padecen migrañas con más frecuencia que los hombres, y tienden a producirse en relación con la ovulación o la menstruación. El estrógeno inhibe la monoaminooxidasa, MAO, especialmente la forma A que es la más activa en la desintoxicación de la serotonina, y aumenta las enzimas que controlan la tasa de síntesis de serotonina. Durante el exceso de serotonina, las venas y los capilares de la piamadre se llenan de sangre, mientras que la circulación al cerebro en general disminuye. Los síntomas visuales se producen probablemente por la contricción de las arteriolas, mientras que el dolor se asocia a la congestión de las venas. La progesterona activa la MAO-A y tiene otros efectos antiserotoninérgicos sobre los vasos sanguíneos y los nervios.

Recientemente (Shansky, et al., 2010; Figueiredo, et al., 2007), se ha descubierto que las mujeres son más susceptibles al estrés y que tienen una menor captación de serotonina ( prolongando así sus efectos), lo que aumenta los glucocorticoides y la ACTH. Kendler, et al. (2005) han descubierto que las personas con una captación reducida de serotonina son más susceptibles a la depresión inducida por el estrés.

El aumento de serotonina inhibidora con el estrés y la depresión está probablemente relacionado biológicamente con el papel de la serotonina en la hibernación, que es un ejemplo extremo de "evitación del daño" por abstinencia. Una dieta rica en grasas poliinsaturadas aumenta la tendencia a la hibernación, probablemente al aumentar la absorción cerebral de triptófano. Cuando esto se combina con un ambiente cada vez más frío, la forma de MAO que elimina la serotonina disminuye su actividad, mientras que la forma que elimina la norepinefrina aumenta su actividad. El metabolito de la serotonina, el 5-HIAA, disminuye a medida que aumenta el efecto de la serotonina.

En experimentos para investigar el mecanismo de la hibernación, se inyectó serotonina a animales a diferentes temperaturas ambientales. En un ambiente frío, la serotonina hizo que bajara su temperatura, al disminuir su producción de calor y aumentar su pérdida de calor (al provocar vasodilatación en la piel, "ruborización"). En un ambiente caluroso, la serotonina puede hacer que aumente la temperatura del animal.

La serotonina puede reducir la producción de energía mediante la inhibición de las enzimas respiratorias mitocondriales (Medvedev, 1990, 1991), y mediante la reducción del aporte de oxígeno a los tejidos por vasoconstricción. También parece interferir en la utilización de la glucosa (de Leiva, et al., 1978, Moore, et al., 2004).

Los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen una capacidad disminuida para metabolizar la glucosa, y el cortisol elevado contribuye a la alteración del metabolismo de la glucosa y a la destrucción de las células nerviosas. Las personas con el rasgo de personalidad de Cloninger de "evitación del daño", que está estrechamente relacionado con la serotonina (Hansenne, et al., 1999), tienen más probabilidades de desarrollar demencia (Clément, et al., 2010). Estas observaciones son coherentes con la susceptibilidad al estrés de las personas con alta exposición a la serotonina, y con los efectos del cortisol sobre los nervios y la producción de energía derivada de la glucosa.

Investigadores de Brasil han sugerido que el sistema serotoninérgico facilita el miedo condicionado, al tiempo que inhibe la reacción de lucha o huida, y que esto puede limitar de forma protectora la respuesta al estrés (Graeff, et al., 1996). "Los sistemas 5HT reducen el impacto de los acontecimientos aversivos inminentes o reales. La anticipación de un acontecimiento aversivo se asocia con la ansiedad y esto motiva el comportamiento de evitación" (Deakin, 1990). En una situación de estrés, los nervios serotoninérgicos pueden prevenir las úlceras. Sin embargo, en otros contextos, el aumento de serotonina puede provocar úlceras.

Las reacciones protectoras y defensivas que implican el bloqueo por parte de la serotonina de ciertos tipos de reacción a las tensiones ordinarias, son similares a los efectos de la serotonina en la hibernación y en la enfermedad de Alzheimer (Mamelak, 1997; Heininger, 2000; Perry, et al., 2002). En esas condiciones extremas, la serotonina reduce el gasto energético, eliminando todas las funciones cerebrales excepto las necesarias para la simple supervivencia. Estos paralelismos sugieren que la mejora de la producción de energía, por ejemplo proporcionando cetonas como fuente de energía alternativa, al tiempo que se reducen las hormonas del estrés, podría ser capaz de sustituir las reacciones defensivas por procesos nerviosos adaptativos restauradores, previniendo o revirtiendo la enfermedad de Alzheimer.

Uno de los factores que favorecen la producción excesiva de cortisol es la irritación intestinal, que provoca la absorción de endotoxina y serotonina. Las fibras fermentables (incluidas las pectinas y los fructooligosacáridos) favorecen la formación de toxinas bacterianas y pueden provocar ansiedad y agresividad en los animales. Alimentando a los caballos, algunos tipos de fibra aumentan la cantidad de serotonina circulante en la sangre. Los cereales, las alubias y otras semillas contienen fibras fermentables que pueden favorecer la irritación intestinal.

El hígado tiene varias formas de desintoxicar la endotoxina y la serotonina, pero éstas pueden fallar como resultado de una mala nutrición y el hipotiroidismo.

El pulmón puede ligar y destruir cualquier exceso de serotonina que le llegue. La falta de dióxido de carbono hace que las plaquetas liberen su serotonina almacenada, y probablemente tenga el mismo efecto en las células endoteliales pulmonares. Sin poder unirse a la serotonina, la enzima (indoleamina 2,3-dioxigenasa) sería incapaz de destruirla.

Un exceso de triptófano en la dieta, especialmente con deficiencias de otros nutrientes, puede combinarse con la inflamación para aumentar la serotonina. Los ácidos grasos poliinsaturados favorecen la absorción del triptófano por el cerebro y su conversión en serotonina (una "deficiencia" de grasas poliinsaturadas disminuye la expresión de la enzima que sintetiza la serotonina (McNamara, et al., 2009).

Algunas frutas, como los plátanos, las piñas y los tomates, contienen suficiente serotonina para producir efectos fisiológicos en personas susceptibles.

Además de evitar los alimentos que contienen fibras fermentables y almidones resistentes a la digestión rápida, comer alimentos fibrosos que contengan sustancias químicas antibacterianas, como los brotes de bambú o las zanahorias crudas, ayuda a reducir la endotoxina y la serotonina. El carbón activado puede absorber muchas toxinas, incluida la endotoxina bacteriana, por lo que es probable que reduzca la absorción de serotonina del intestino. Dado que también puede aglutinar o destruir vitaminas, sólo debe utilizarse de forma intermitente. Frolkis, et al. (1989, 1984) descubrieron que prolongaba la esperanza de vida media y mediana de las ratas, a partir de la vejez (28 meses) en un 43% y un 34%, respectivamente, cuando se administraba en grandes cantidades (equivalente a aproximadamente una taza al día para los humanos) durante diez días de cada mes.

Se ha informado de que el aminoácido teanina, presente en el té, disminuye la cantidad de serotonina en el cerebro, probablemente al disminuir su síntesis y aumentar su degradación. 

Esto parece ser lo contrario de los procesos de hibernación. La progesterona, la tiroides y la niacinamida (no el ácido nicotínico ni el hexanicotinato de inositol) son otras sustancias seguras que ayudan a reducir la formación de serotonina y/o aceleran su eliminación. (La niacinamida parece aumentar la captación de serotonina).

Para proporcionar energía utilizable al cerebro (y al corazón) sobrecargados, R.L. Veech ha defendido el uso de cetonas, pero los productos químicos puros son caros de fabricar. Una fuente fácilmente disponible y barata de cetonas (en forma de cetoácidos, que pueden convertirse en aminoácidos si no se necesitan para obtener energía) es el zumo extraído (con un exprimidor centrífugo) de las patatas crudas, que también contiene proteínas y otros nutrientes. El zumo puede revolverse como los huevos, y suele ser tolerado incluso por personas muy debilitadas.

El hipotiroidismo es una causa muy común del aumento de serotonina (por ejemplo, Henley, et al., 1998), y si se suplementa la hormona tiroidea hasta que se resuelvan los síntomas, es probable que la serotonina se haya normalizado.