Serotonina, depresión y agresividad: El problema de la energía cerebral
Serotonina, depresión y agresividad: El problema de la energía cerebral
Los gravísimos errores sobre la naturaleza del sistema solar no importaron demasiado hasta que los viajes interplanetarios se convirtieron en una posibilidad. Los gravísimos errores sobre los "transmisores" y "receptores" cerebrales no importaron demasiado hasta que apareció la industria farmacéutica.
"Tres años antes de que el Prozac recibiera la aprobación de la Food and Drug Administration estadounidense a finales de 1987, la BGA alemana, el equivalente a la FDA de ese país, tenía tan serias reservas sobre la seguridad del Prozac que se negó a aprobar el antidepresivo basándose en los estudios de Lilly que demostraban que los pacientes previamente no suicidas que tomaban el fármaco tenían una tasa cinco veces mayor de suicidios e intentos de suicidio que los que tomaban antidepresivos más antiguos, y una tasa tres veces mayor que los que tomaban placebos."
"Sin embargo, utilizando cifras sobre el Prozac tanto de Lilly como de investigaciones independientes, el Dr. David Healy, experto en el sistema de serotonina del cerebro y director del Departamento de Medicina Psicológica del North Wales de la Universidad de Gales, estimó que "probablemente 50.000 personas se han suicidado con Prozac desde su lanzamiento, por encima del número que lo habrían hecho si no se hubiera tratado."
- The Boston Globe, 2000.
Cualquiera que haya leído los medios de comunicación y visto la televisión en las últimas décadas estará familiarizado con el uso del triptófano como antidepresivo. El triptófano se convierte fácilmente en serotonina y melatonina en el organismo. Se dice que el tipo de antidepresivo más popular, el "inhibidor de la recaptación de serotonina", actúa aumentando la acción de la serotonina en el cerebro. Muchas personas han leído artículos en revistas de divulgación científica en los que se explica que una deficiencia de serotonina puede causar depresión, suicidio y agresividad. A menudo se dice que el estrógeno consigue sus "maravillosos" efectos aumentando los efectos de la serotonina.
La reserpina es un antiguo tranquilizante, derivado de una planta utilizada en la India durante siglos. Tiene una potente acción tranquilizante, se ha utilizado para tratar la hipertensión y se descubrió que es un antidepresivo (Davies y Shepherd, 1955). Disminuye la concentración de serotonina en el cerebro y otros tejidos. La isoniazida, un antidepresivo que empezó a utilizarse en la década de 1950, es eficaz, pero probablemente no tiene ningún efecto sobre la serotonina. Cuando esos fármacos eran populares, la serotonina no se reconocía como "neurotransmisor". No fue hasta la década de 1960 cuando surgió nuestro actual conjunto de doctrinas sobre los efectos de la serotonina en el estado de ánimo y el comportamiento.
La investigación sobre la serotonina es relativamente nueva, pero rivaliza con la investigación sobre el estrógeno en el nivel de incompetencia y aparente intención fraudulenta que se puede encontrar en las publicaciones profesionales.
Esto se debe en parte a la participación de la industria farmacéutica, pero el gobierno estadounidense también ha desempeñado un papel en el establecimiento de un patrón de interpretación confusa y perversa de la fisiología de la serotonina, por su política de denigración e incriminación del LSD, un potente antagonista (aproximativo) de la serotonina, por todos los medios posibles, por ejemplo afirmando que causa daño genético y provoca violencia homicida o suicida. La cuestión del daño genético ya se había refutado en los años sesenta, pero los Institutos Nacionales de Salud Mental u otra agencia gubernamental nunca lo reconocieron públicamente. Las acciones irresponsables del gobierno ayudaron a crear la cultura de la droga, en la que las advertencias sanitarias sobre las drogas fueron ampliamente ignoradas, porque el gobierno había sido sorprendido en un fraude flagrante. En años más recientes, las advertencias del gobierno sobre los suplementos de triptófano han sido ampliamente desestimadas, porque el gobierno ha mentido muy a menudo. Incluso cuando las agencias de salud pública intentan hacer algo bien, fracasan, porque han hecho muchas cosas mal.
En estudios con animales, el LSD y otros agentes antiserotonina aumentan la capacidad de juego y aceleran el aprendizaje, y sólo causan alteraciones del comportamiento en dosis muy altas. Mientras que la reserpina se utilizó médicamente durante varias décadas, y con el tiempo se descubrió que tenía efectos secundarios perjudiciales, la investigación médica sobre el LSD se detuvo antes de que pudieran descubrirse sus efectos secundarios reales. Las tergiversaciones sobre la LSD, como potente agente antiserotoninérgico, permitieron que se estableciera un conjunto de estereotipos culturales sobre la serotonina. Los conceptos erróneos sobre la serotonina y la melatonina y el triptófano, que están metabólicamente interrelacionados, han persistido, y parece que la industria farmacéutica ha explotado estos errores para promocionar la "nueva generación" de drogas psicoactivas como activadores de las respuestas de la serotonina. Si el LSD vuelve loca a la gente, como afirmaba el gobierno, entonces un producto para amplificar los efectos de la serotonina debería volver cuerda a la gente.
Los "inhibidores de la recaptación de serotonina" son la "tercera generación" de antidepresivos. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), que empezaron a utilizarse en los años 50, se denominan de "primera generación". Cuando caducan las patentes de una "generación" de fármacos, las compañías farmacéuticas encuentran razones para afirmar que los nuevos medicamentos son mejores. Todos los médicos del país parecen saber que los antiguos inhibidores de la MAO son peligrosos porque pueden elevar la tensión arterial si se comen ciertos tipos de queso mientras se toman. En realidad, las estadísticas demuestran que son más seguros que la nueva generación de antidepresivos. Resulta casi imposible que un médico prescriba el fármaco más adecuado, porque las juntas de licencias médicas están completamente adoctrinadas por las compañías farmacéuticas, para creer que los fármacos más seguros y eficaces son aquellos cuyas patentes aún están en vigor.
Si bien es cierto que los nuevos antidepresivos aumentan la acción de la serotonina, no es cierto que esto explique su acción antidepresiva. Se trata de una construcción promocional culturalmente condicionada. Dado que diferentes antidepresivos aumentan, disminuyen o no afectan a las acciones de la serotonina, se necesita un tipo radicalmente nuevo de teoría de la depresión y los antidepresivos. La industria farmacéutica favorece las teorías basadas en sustancias "transmisoras" y "receptores", pero ese tipo de pensamiento apenas es superior a la creencia en demonios y su exorcismo. Si un té de hierbas cura la depresión porque al demonio no le gusta su olor, al menos el paciente nunca tiene que abandonar un remedio porque la patente de un té haya caducado.
En el mundo de los "neurotransmisores" y los "receptores", hay un amplio margen para el desarrollo de mecanismos especulativos de acción de los fármacos. La serotonina está regulada por el ritmo de su síntesis y degradación, por su captación, almacenamiento y liberación, y por sus transportadores, y sus efectos se ven modificados por una gran variedad de receptores, por el número de éstos y por sus afinidades de unión y aglutinantes competitivos. Los "diferentes receptores" se definen por los efectos de sustancias químicas distintas de la serotonina; esto significa que la propia serotonina adquiere hipotéticamente algunas de las propiedades de cada sustancia que muestra cierta competencia de unión con la serotonina. Esta complejidad (* ver nota 1) ha hecho posible argumentar que una determinada afección está causada por un exceso o una deficiencia de serotonina.
A las compañías farmacéuticas les gusta llamar a algunos de sus nuevos productos ISRS, "inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina", lo que significa que no aumentan indiscriminadamente todas las aminas biógenas, como supuestamente hacían los antiguos inhibidores de la MAO. Cada fármaco hace muchas cosas, cada una un poco diferente, por lo que técnicamente es cierto decir que hacen "selectivamente" esto o aquello. Pero el término "antidepresivo", a diferencia de "tranquilizante", indica que el fármaco está destinado a aliviar la depresión. Inyectar serotonina nunca lo hace, pero a veces la adrenalina o la dopamina sí, y estos fármacos "ISRS" aumentan las actividades de esas otras aminas lo suficiente como para que esos cambios pudieran explicar la alteración del estado de ánimo, si no fuera porque hay que hablar de una "nueva generación de fármacos." Inyectar serotonina, o aumentar su actividad, puede provocar sedación, impotencia o apatía, pero estos fármacos sólo tienen ese efecto una parte del tiempo. Por eso no se llaman tranquilizantes. Si fueran realmente selectivos para la serotonina, no serían antidepresivos. Y las sustancias químicas que antagonizan la serotonina sí parecen funcionar como antidepresivos (Martin, et al., 1992). Cuando un ISRS se utiliza para tratar la irritabilidad y la agresividad, es apropiado llamarlo tranquilizante. Cuando los fármacos se utilizan empíricamente, sin comprender realmente la enfermedad o el fármaco, las clasificaciones, descripciones y nombres son subjetivos. La situación de la serotonina me recuerda la historia del DES: Durante casi veinte años, este estrógeno sintético se comercializó para la prevención de abortos; luego apareció como la píldora anticonceptiva/abortiva del "día después". "Si aumentar la serotonina no es la cura, entonces tal vez disminuir la serotonina sea la cura".
Para empezar a entender la serotonina, es necesario dar un paso atrás de la cultura de los neurotransmisores, y mirar el panorama biológico más amplio.
La serotonina y el estrógeno tienen muchas funciones sistemáticamente interrelacionadas, y las mujeres son mucho más propensas a sufrir depresión que los hombres. Los estrógenos aumentan la serotonina y la histamina, y su activación imita los efectos de los estrógenos. La serotonina está estrechamente implicada en los trastornos del estado de ánimo, pero también en una gran variedad de otros problemas que afectan a las mujeres con mucha más frecuencia que a los hombres. Probablemente se trate sobre todo de trastornos energéticos, relacionados con la respiración celular y la función tiroidea. Tanto las enfermedades hepáticas como las cerebrales, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, son mucho más frecuentes en las mujeres que en los hombres, y la serotonina y los estrógenos afectan en gran medida a los procesos energéticos de estos órganos. Las enfermedades hepáticas pueden aumentar la exposición del cerebro a la serotonina, el amoníaco y la histamina. No es una mera coincidencia que estas tres aminas aparezcan juntas y sean neurotóxicas; todas ellas son sustancias relacionadas con el estrés, con funciones naturales en la señalización y la regulación.
Hay buenas razones para pensar que la serotonina contribuye al daño nervioso observado en la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
Es bien conocida la elevada incidencia de la esclerosis múltiple en las mujeres y su aparición durante la edad reproductiva. El número de lesiones cerebrales está asociado a la proporción de estrógenos y progesterona. El estrógeno activa los mastocitos para que liberen histamina y serotonina, y los mastocitos activados pueden producir edema cerebral y desmielinización. Los coágulos sanguíneos se han asociado microscópicamente a lesiones cerebrales como las de la esclerosis múltiple, y las plaquetas de los coágulos liberan serotonina neurotóxica.
En la enfermedad de Parkinson, los beneficios observados al aumentar la concentración de dopamina podrían deberse al antagonismo de la dopamina con la serotonina; los fármacos antiserotonina pueden aliviar los síntomas, y el 5-hidroxitriptófano puede empeorarlos (Chase, et al., 1976). Otros trastornos del movimiento, como la acatisia y la corea, pueden ser producidos por la serotonina. En el autismo, los movimientos repetitivos son un síntoma común, y la serotonina es elevada en el suero sanguíneo y las plaquetas de los niños autistas y sus familiares. El síndrome del intestino irritable, otro tipo de "trastorno del movimiento", puede tratarse eficazmente con agentes antiserotoninérgicos. Este síndrome es muy frecuente en las mujeres, con exacerbaciones premenstruales, cuando los estrógenos son más elevados. Uno de los efectos secundarios de los anticonceptivos orales es la corea, movimientos de baile incontrolables. Algunas investigaciones han encontrado un aumento de serotonina en personas con corea de Huntington (Kish, et al., 1987), y se han comunicado resultados positivos con bromocriptina (Agnoli, et al., 1977).
El neuroesteroide alopregnanolona, del que la progesterona es precursora, facilita la acción inhibidora del GABA, que se sabe que es deficiente en algunos trastornos del estado de ánimo y del movimiento. Esto sugiere que la progesterona será terapéutica en los trastornos del movimiento, como lo es en diversos problemas del estado de ánimo. La progesterona tiene algunas acciones específicas antiserotonina (por ejemplo, Wu, et al., 2000).
Se "presume" que los "inhibidores de la recaptación de serotonina" tienen en el cerebro el mismo efecto que en las plaquetas sanguíneas. Inhiben la capacidad de las plaquetas para retener y concentrar la serotonina, permitiendo que ésta permanezca en el plasma. Este estado de inhibición de la captación es un modelo del comportamiento de las plaquetas que se observa en la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
La serotonina y su derivado, la melatonina, intervienen en la biología del letargo y la hibernación. La serotonina inhibe la respiración mitocondrial. La muerte excitóxica de las células nerviosas implica tanto la limitación de la producción de energía como el aumento de la activación celular. La serotonina ejerce ambas acciones.
En los animales que hibernan, el estrés provocado por la disminución del suministro de alimentos hace que aumente la producción de serotonina. En los seres humanos y los animales que no hibernan, el estrés del invierno provoca cambios muy similares. La serotonina reduce la temperatura al disminuir la tasa metabólica. El triptófano y la melatonina también son hipotérmicos. En invierno, se necesita más tiroides para mantener una tasa normal de metabolismo.
El aumento de serotonina interfiere en la consolidación del aprendizaje. La hipotermia tiene un efecto similar. Dado que el estrógeno aumenta la serotonergia y disminuye la temperatura corporal, estos efectos ayudan a explicar la interferencia observada desde hace tiempo del estrógeno con el aprendizaje.
Aunque el amoníaco, producido por la fatiga o la ineficiencia hepática, crea torpor, también puede provocar convulsiones. Se sinergiza con la serotonina, y ambos promueven la excitotoxicidad.
Otros nombres de la serotonina son trombotonina, trombocitina, enteramina y 5-HT, su nombre químico (5-hidroxitriptamina). Estos nombres históricos derivan de su papel en el intestino y en los vasos sanguíneos. En 1951, se descubrió que la enteramina y la trombotonina eran una única sustancia, y su implicación en las enfermedades circulatorias, especialmente la hipertensión y los espasmos vasculares, fue el foco de investigaciones. (El aumento del número de "eventos cardiovasculares" observado recientemente en el estudio de mujeres que utilizan estrógenos es lo que cabría esperar de algo que aumenta el dominio de la serotonina). Provoca vasoconstricción y vasoespasmo, y favorece la coagulación, cuando se libera de las plaquetas. Especialmente cuando se libera de los mastocitos, se considera un mediador inflamatorio, junto con la histamina. El edema, la broncoconstricción, la inmunosupresión y la inflamación articular se producen por la liberación de serotonina de las plaquetas u otras células. Como mediadores inflamatorios, la serotonina y la histamina están directamente implicadas en el asma, la urticaria, los daños gastrointestinales producidos por el alcohol, los daños en las células nerviosas, el edema y el shock.
Los efectos ampliamente protectores de los fármacos antihistamínicos han sido explotados enérgicamente por la industria farmacéutica durante cincuenta años. ¿Por qué no se ha hecho lo mismo con los fármacos antiserotoninérgicos?
La investigación sobre el LSD y sus derivados dio lugar a fármacos como la bromocriptina, que se oponen a los efectos de la histamina y el estrógeno. Algunos de los efectos de la bromocriptina son claramente antagonistas de la serotonina, aunque la bromocriptina suele denominarse "agonista dopaminérgico"; la dopamina es, en general, un antagonista serotoninérgico. La metisergida, un fármaco relacionado con actividad antiserotoninérgica, es eficaz para proteger el cerebro de los efectos de los accidentes cerebrovasculares. Pero existe una desgana general por comprender el amplio significado biológico de estos efectos.
Creo que la campaña corrupta contra el LSD ha tenido mucho que ver en esto: Si el valor terapéutico del LSD y de las drogas relacionadas (por ejemplo, la metisergida) con patentes caducadas (* ver Nota 2), utilizadas como agentes antiserotonina, se diera a conocer ampliamente, el sistema existente de poder y beneficios se vería amenazado. La guerra contra las drogas siempre ha tenido sus segundas intenciones, como justificar intervenciones nacionales y extranjeras en asuntos que no tienen nada que ver con las drogas. Y en el caso de la mitología de la serotonina/antiserotonina, esta "guerra" ha sido gratificante para la industria farmacéutica: Lilly gana más de 2.000 millones de dólares anuales con el Prozac. Cada suicidio causado por el Prozac parece compensarse con varios cientos de miles de dólares ganados por la corporación. Si la guerra contra las drogas fuera seria, éste sería un buen punto de partida. Y al sopesar qué castigos corporativos podrían ser apropiados, debería tenerse en cuenta el apoyo financiero de dicha corporación a la pena capital universal. Muchos experimentos han demostrado que el estrógeno es muy importante para el comportamiento agresivo en los animales, y que promueve la acción de la serotonina. Algunas investigaciones muestran que el aumento de serotonina está asociado con ciertos tipos de aumento de la agresividad, y los agentes antiserotonina disminuyen la agresividad (Ieni, et al., 1985; McMillen, et al., 1987), pero la investigación más clara tiene que ver con el papel crucial de la serotonina en la impotencia aprendida. La impotencia aprendida es un estado biológico creado por el estrés ineludible. En este estado, los animales que normalmente nadarían durante horas dejan de hacerlo a los pocos minutos y se dejan ahogar. Sencillamente, no tienen suficiente energía mental o física para superar los retos.
En la impotencia aprendida, el nivel de serotonina es alto, y un exceso de serotonina ayuda a crear el estado de impotencia aprendida.
La serotonina activa la glucólisis, formando ácido láctico. El exceso de ácido láctico tiende a disminuir la producción eficiente de energía al interferir con la respiración mitocondrial.
La insuficiencia cardiaca, la hipertensión, la hiperalgesia muscular (Babenko, et al., 2000), algunas reacciones de pánico y otros acontecimientos biológicos desadaptativos asociados a problemas del metabolismo energético, se ven favorecidos por un exceso de serotonina.
Los niños autistas y sus familiares tienen concentraciones elevadas de serotonina en suero y plaquetas. Los miembros de una familia tienden a comer los mismos alimentos y a compartir otras condiciones ambientales. El hipotiroidismo prenatal y diversos tipos de impronta, incluido el hiperestrogenismo, podrían explicarlo. Algunos estudios han informado de que los suplementos tiroideos ayudan a los niños autistas, y los fármacos antiserotonina han causado mejoría tanto en niños como en adultos.
La serotonina tiende a causar hipoglucemia, y la hipoglucemia inhibe la conversión de tiroxina en la hormona T3 activa. La hipoglucemia y el hipotiroidismo aumentan la noradrenalina, y se ha descubierto que los autistas tienen más noradrenalina de lo normal. Estos cambios, junto con el hipometabolismo general causado por el exceso de serotonina, parecen justificar el uso de un suplemento tiroideo en el autismo y otros síndromes de exceso de serotonina.
La sobredosis con los inhibidores de la recaptación de serotonina, o con 5-hidroxitriptófano, que tiene efectos similares a la serotonina, puede causar el "síndrome serotoninérgico", a veces mortal. Los síntomas pueden incluir temblores, alteraciones de la conciencia, mala coordinación, alteraciones cardiovasculares y convulsiones. El tratamiento con fármacos antiserotoninérgicos puede aliviar los síntomas y, por lo general, evitar la muerte.
El síndrome de la serotonina se ha descrito en consumidores de hierba de San Juan como antidepresivo. Dado que los otros aminoácidos neutros grandes compiten con el triptófano por entrar en las células, los aminoácidos de cadena ramificada tienen cierta actividad antiserotonina, y esto podría ser una justificación para su uso por los atletas, ya que el triptófano y la serotonina disminuyen las reservas de glucógeno y reducen la resistencia.
El único aminoácido que se ha considerado cancerígeno es el triptófano. Su capacidad para imitar al estrógeno en la promoción de la liberación de prolactina es probablemente responsable.
Una comida copiosa con carbohidratos aumenta la proporción de triptófano con respecto a los aminoácidos competidores, y se ha propuesto que esto puede cambiar el equilibrio del organismo hacia un aumento de la serotonina. En un estudio con animales, la bromocriptina, que desplaza el equilibrio hacia la serotonina, redujo la obesidad, la insulina y los ácidos grasos libres, y mejoró la tolerancia a la glucosa.
Todas estas observaciones son más fáciles de entender en términos de supresión de la energía celular. La serotonina, como el estrógeno, disminuye el ATP celular e interfiere con el metabolismo oxidativo.
La serotonina, como la histamina, tiene sus propias funciones fisiológicas, pero es un mediador del estrés que debe ser equilibrado de forma sistemática por los sistemas que apoyan el metabolismo respiratorio de alta energía. El uso de suplementos de triptófano, hidroxitriptófano, o de los fármacos antidepresivos promotores de la serotonina, parece biológicamente inapropiado.
Muchos de los síntomas producidos por el exceso de serotonina son también síntomas de hipotiroidismo. La tiroides, la progesterona y una nutrición proteica de alta calidad son fundamentales para la protección contra los síndromes serotoninérgicos. (La progesterona, como el LSD, puede inhibir el disparo de los nervios serotoninérgicos, pero una sobredosis, a diferencia del LSD, nunca produce alucinaciones).
Una de las muchas acciones de los "ISRS" (como la fluoxetina, el Prozac), que no están relacionadas con su efecto sobre la serotonina, es aumentar la concentración de alopregnanolona en el cerebro, imitando la acción del aumento de progesterona. A raíz de este descubrimiento, Lilly consiguió que se aprobara el Prozac como tratamiento del síndrome premenstrual. Dado que la producción de alopregnanolona y progesterona depende de la disponibilidad de pregnenolona y colesterol, un nivel bajo de colesterol supondría uno de los factores que lo convertirían en una forma inadecuada de tratar el síndrome premenstrual.
Si pensamos biológicamente, empezando por el papel de la serotonina como mediador inflamatorio inducido por el daño, podemos especular que un número infinito de sustancias irritantes serán "inhibidores de la recaptación de serotonina". La particular historia de los "antidepresivos de tercera generación" debería perturbar nuestra tranquilidad.
Texto original traducido por Project ImperoNota 1: No quiero insinuar que la teoría del receptor sea errónea sólo porque permite la introducción de innumerables artefactos experimentales; es errónea principalmente porque está ligada a la profundamente irrelevante "teoría de la membrana" de la regulación celular.
Note 2: Preparation for Lysergic Acid Amides: United States Patent Office 2,736,728 Patented February 28, 1956 Richard P. Pioch, Indianapolis, Indiana, assignor, to Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, a corporation of Indiana. No drawing. Application December 6, 1954, Serial No. 473,443. 10 claims. (Cl. 260-285.5)
From the PDR on Prozac: “Pharmacodynamics: The antidepressant and antiobsessive-compulsive action of fluoxetine is presumed to be linked to its inhibition of CNS neuronal uptake of serotonin. Studies at clinically relevant doses in man have demonstrated that fluoxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. Studies in animals also suggest that fluoxetine is a much more potent uptake inhibitor of serotonin than of norepinephrine.”
The Lancet 269 (1955): 117–20. “Reserpine in the Treatment of Anxious and Depressed Patients,” Davies DL and Shepherd M.
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J Mol Cell Cardiol 1985 Nov;17(11):1055-63. Digitoxin therapy partially restores cardiac catecholamine and brain serotonin metabolism in congestive heart failure. Sole MJ, Benedict CR, Versteeg DH, de Kloet ER. The effect of therapeutic doses of digitalis in modifying neural activity has been the subject of considerable controversy. In earlier studies we reported an increase both in serotonergic activity in the posterior hypothalamus and pons-medulla and in cardiac sympathetic tone in the failing cardiomyopathic hamster. In this study we examine the effects of doses of digitoxin, known to be therapeutic for hamster heart failure, on monoamine neurotransmitter metabolism in the brain and heart during the cardiomyopathy. Both digitoxin and ASI-222, a polar amino-glycoside which does not cross the blood-brain barrier, given either acutely (6 mg/kg ip) or chronically (2 mg/kg/day ip for 10 days), normalized the failure-induced increase in serotonin turnover in the pons-medulla but had no effect on the changes in the posterior hypothalamus. Digitoxin therapy also reduced cardiac and adrenal sympathetic activity partially restoring cardiac catecholamine stores. In order to more clearly define the pathways involved we measured serotonin (microgram/g protein) in 18 brain nuclei after 10 days of digitoxin or vehicle treatment. Heart failure was associated with an increase in serotonin in five nuclei: the mammillary bodies, ventromedial, periventricular and paraventricular nuclei of the hypothalamus, and the centralis superior nucleus of the raphe. Digitoxin therapy completely normalized the changes in the centralis superior and ventromedialis nuclei; neither congestive heart failure nor digitoxin affected serotonin levels in other nuclei. We conclude that there is an increase in activity in specific brain serotonergic nuclei in congestive heart failure. Digitalis reduces cardiac sympathetic tone and restores the changes in two of these nuclei: the ventromedial and the centralis superior.+2
Brain Res 2000 Jan 24;853(2):275-81. Duration and distribution of experimental muscle hyperalgesia in humans following combined infusions of serotonin and bradykinin. Babenko V, Svensson P, Graven-Nielsen T, Drewes AM, Jensen TS, Arendt-Nielsen L.
Eur J Pharmacol 1992 Feb 25;212(1):73-8. 5-HT3 receptor antagonists reverse helpless behaviour in rats. Martin P, Gozlan H, Puech AJ Departement de Pharmacologie, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, Paris, France. The effects of the 5-HT3 receptor antagonists, zacopride, ondansetron and ICS 205-930, were investigated in an animal model of depression, the learned helplessness test. Rats previously subjected to a session of 60 inescapable foot-shocks exhibited a deficit of escape performance in three subsequent shuttle-box sessions. The 5-HT3 receptor antagonists administered i.p. twice daily on a chronic schedule (zacopride 0.03-2 mg/kg per day; ondansetron and ICS 205-930: 0.125-2 mg/kg per day) reduced the number of escape failures at low to moderate daily doses. This effect was not observed with the highest dose(s) of zacopride, ondansetron and ICS 205-930 tested. These results indicate that 5-HT3 antagonists may have effects like those of conventional antidepressants in rats.
Neuropharmacology 1992 Apr;31(4):323-30. Presynaptic serotonin mechanisms in rats subjected to inescapable shock. Edwards E, Kornrich W, Houtten PV, Henn FA. “After exposure to uncontrollable shock training, two distinct groups of rats can be defined in terms of their performance in learning to escape from a controllable stress. Learned helpless rats do not learn to terminate the controllable stress, whereas non-learned helpless rats learn this response as readily as naive control rats do.” “These results implicate presynaptic serotonin mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock. In addition, a limbic-hypothalamic pathway may serve as a control center for the behavioral response to stress.”
Neurochem Int 1992 Jul;21(1):29-35. In vitro neurotransmitter release in an animal model of depression. Edwards E, Kornrich W, van Houtten P, Henn FA. “Sprague-Dawley rats exposed to uncontrollable shock can be separated by a subsequent shock escape test into two groups: a "helpless" (LH) group which demonstrates a deficit in escape behavior, and a "nonlearned helpless" (NLH) group which shows no escape deficit and acquires the escape response as readily as naive control rats (NC) do.” “The major finding concerned a significant increase in endogenous and K(+)-stimulated serotonin (5-HT) release in the hippocampal slices of LH rats. There were no apparent differences in acetylcholine, dopamine and noradrenaline release in the hippocampus of LH rats as compared to NLH and NC rats. These results add further support to previous studies in our laboratory which implicate presynaptic 5-HT mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock.”
Psychiatry Res 1994 Jun;52(3):285-93. In vivo serotonin release and learned helplessness. Petty F, Kramer G, Wilson L, Jordan S Mental Health Clinic, Dallas Veterans Affairs Medical Center, TX. Learned helplessness, a behavioral depression caused by exposure to inescapable stress, is considered to be an animal model of human depressive disorder. Like human depression, learned helplessness has been associated with a defect in serotonergic function, but the nature of this relationship is not entirely clear. We have used in vivo microdialysis brain perfusion to measure serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) in extracellular space of medial frontal cortex in conscious, freely moving rats. Basal 5HT levels in rats perfused before exposure to tail-shock stress did not themselves correlate with subsequent learned helplessness behavior. However, 5HT release after stress showed a significant increase with helpless behavior. These data support the hypothesis that a cortical serotonergic excess is causally related to the development of learned helplessness.
Pharmacol Biochem Behav 1994 Jul;48(3):671-6. Does learned helplessness induction by haloperidol involve serotonin mediation? Petty F, Kramer G, Moeller M Veterans Affairs Medical Center, Dallas 75216. Learned helplessness (LH) is a behavioral depression following inescapable stress. Helpless behavior was induced in naive rats by the dopamine D2 receptor blocker haloperidol (HDL) in a dose-dependent manner, with the greatest effects seen at 20 mg/kg (IP). Rats were tested 24 h after injection. Haloperidol (IP) increased release of serotonin (5-HT) in medial prefrontal cortex (MPC) as measured by in vivo microdialysis. Perfusion of HDL through the probe in MPC caused increased cortical 5-HT release, as did perfusion of both dopamine and the dopamine agonist apomorphine. Our previous work found that increased 5-HT release in MPC correlates with the development of LH. The present work suggests that increased DA release in MPC, known to occur with both inescapable stress and with HDL, may play a necessary but not sufficient role in the development of LH. Also, this suggests that increased DA activity in MPC leads to increased 5-HT release in MPC and to subsequent behavioral depression.
Stroke 1991 Nov;22(11):1448-51. Platelet secretory products may contribute to neuronal injury. Joseph R, Tsering C, Grunfeld S, Welch KM Department of Neurology, Henry Ford Hospital and Health Sciences Center, Detroit, MI 48202. BACKGROUND: We do not fully understand the mechanisms for neuronal damage following cerebral arterial occlusion by a thrombus that consists mainly of platelets. The view that certain endogenous substances, such as glutamate, may also contribute to neuronal injury is now reasonably well established. Blood platelets are known to contain and secrete a number of substances that have been associated with neuronal dysfunction. Therefore, we hypothesize that a high concentration (approximately several thousand-fold higher than in plasma, in our estimation) of locally released platelet secretory products derived from the causative thrombus may contribute to neuronal injury and promote reactive gliosis. SUMMARY OF COMMENT: We have recently been able to report some direct support for this concept. When organotypic spinal cord cultures were exposed to platelet and platelet products, a significant reduction in the number and the size of the surviving neurons occurred in comparison with those in controls. We further observed that serotonin, a major platelet product, has neurotoxic properties. There may be other platelet components with similar effect. CONCLUSIONS: The hypothesis of platelet-mediated neurotoxicity gains some support from these recent in vitro findings. The concept could provide a new area of research in stroke, both at the clinical and basic levels.
J. Clin Psychopharmacol 1991 Aug; 11(4):277-9. Disseminated intravascular coagulation and acute myoglobinuric renal failure: a consequence of the serotonergic syndrome. Miller F, Friedman R, Tanenbaum J, Griffin A. Letter
Chronobiol Int 2000 Mar;17(2):155-72. Association of the antidiabetic effects of bromocriptine with a shift in the daily rhythm of monoamine metabolism within the suprachiasmatic nuclei of the Syrian hamster. Luo S, Luo J, Cincotta AH. “Bromocriptine, a dopamine D2 agonist, inhibits seasonal fattening and improves seasonal insulin resistance in Syrian hamsters.” “Compared with control values, bromocriptine treatment significantly reduced weight gain (14.9 vs. -2.9 g, p < .01) and the areas under the GTT glucose and insulin curves by 29% and 48%, respectively (p < .05). Basal plasma insulin concentration was markedly reduced throughout the day in bromocriptine-treated animals without influencing plasma glucose levels. Bromocriptine reduced the daily peak in FFA by 26% during the late light span (p < .05).” “Thus, bromocriptine-induced resetting of daily patterns of SCN neurotransmitter metabolism is associated with the effects of bromocriptine on attenuation of the obese insulin-resistant and glucose-intolerant condition. A large body of corroborating evidence suggests that such bromocriptine-induced changes in SCN monoamine metabolism may be functional in its effects on metabolism.”
Eur J Pharmacol 1982 Jul 30;81(4):569-76. Actions of serotonin antagonists on dog coronary artery. Brazenor RM, Angus JA. Serotonin released from platelets may initiate coronary vasospasm in patients with variant angina. If this hypothesis is correct, serotonin antagonists without constrictor activity may be useful in this form of angina. We have investigated drugs classified as serotonin antagonists on dog circumflex coronary artery ring segments in vitro. Ergotamine, dihydroergotamine, bromocriptine, lisuride, ergometrine, ketanserin, trazodone, cyproheptadine and pizotifen caused non-competitive antagonism of serotonin concentration-response curves. In addition, ketanserin, trazodone, bromocriptine and pizotifen inhibited noradrenaline responses in concentrations similar to those required for serotonin antagonism. All drugs with the exception of ketanserin, cyproheptadine and pizotifen showed some degree of intrinsic constrictor activity. Methysergide antagonized responses to serotonin competitively but also constricted the coronary artery. The lack of a silent competitive serotonin antagonist precludes a definite characterization of coronary serotonin receptors at this time. However, the profile of activity observed for the antagonist drugs in the coronary artery differs from that seen in other vascular tissues. Of the drugs tested, ketanserin may be the most useful in variant angina since it is a potent 5HT antagonist, lacks agonist activity and has alpha-adrenoceptor blocking activity.
Eur J Pharmacol 1985 May 8;111(2):211-20. Maternal aggression in mice: effects of treatments with PCPA, 5-HTP and 5-HT receptor antagonists. Ieni JR, Thurmond JB. Drug treatments which influence brain serotonergic systems were administered to lactating female mice during the early postpartum period, and their effects on aggressive behavior, locomotor activity and brain monoamines were examined. P-chlorophenylalanine (200 and 400 mg/kg) and 5-hydroxytryptophan (100 mg/kg) inhibited fighting behavior of postpartum mice toward unfamiliar male intruder mice. These drug-treated postpartum females showed increased latencies to attack male intruders and also reduced frequencies of attack. In addition, postpartum mice treated with the serotonin receptor antagonists, mianserin (2 and 4 mg/kg), methysergide (4 mg/kg) and methiothepin (0.25 and 0.5 mg/kg), displayed significantly less aggressive behavior than control mice, as measured by reduced number of attacks. Whole brain monoamine and monoamine metabolite levels were measured after drug treatments. The behavioral results are discussed in terms of drug-induced changes in brain chemistry and indicate a possible role for serotonin in the mediation of maternal aggressive behavior of mice.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Apr;335(4):454-64. Effects of gepirone, an aryl-piperazine anxiolytic drug, on aggressive behavior and brain monoaminergic neurotransmission. McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK. Gepirone (BMY 13805), a buspirone analog, was used to determine the antianxiety mechanism of the arylpiperazine class of drugs. Because of the weak effects of these drugs on conflict behavior, isolation-induced aggressive mice were used as the antianxiety model. Gepirone, like buspirone, potently inhibited attacks against group housed intruder mice (ED50 = 4.5 mg/kg i.p.) without causing sedation or ataxia. Inhibition of aggression was potentiated by co-administration of 0.25 mg/kg methiothepin or 2.5 mg/kg methysergide. Gepirone had variable effects on dopamine metabolism and reduced 5-hydroxytryptamine (5HT) metabolism about one third after a dose of 2.5 mg/kg. In contrast to buspirone, which markedly increased dopaminergic impulse flow, gepirone inhibited the firing of most cells recorded from the substantia nigra zona compacta in doses of 2.3-10 mg/kg i.v. and the effects were reversible by administration of haloperidol. The common metabolite of buspirone and gepirone, 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine, caused increased firing rates only. Gepirone potently inhibited serotonergic impulse flow recorded from the dorsal raphe nucleus (88.3% after 0.04 mg/kg) and this effect was partially reversed by serotonergic antagonists. Both buspirone and gepirone displaced [3H]-5HT from the 5HT1a binding site in the hippocampus with IC50 values of 10 and 58 nM, respectively. Non-alkyl substituted aryl-piperazines displaced [3H]-5HT from both 5HT1a and 5HT1b binding sites. Thus, although gepirone may be a weak postsynaptic 5HT agonist, its primary effect is to decrease 5HT neurotransmission. In support of this conclusion was the observed potentiation of antiaggressive effects by blocking 5HT receptors wit small doses of methiothepin or methysergide, which would exacerbate the decreased release of 5HT caused by gepirone. These results are in harmony with reports that decreased serotonergic activity has anxiolytic-like effects in animal models of anxiety.
Farmakol Toksikol 1975 Mar-Apr;38(2):148-51. [Participation of the serotonin-reactive brain structure in certain forms of behavior in golden hamsters]. Popova NK, Bertogaeva VD. A viviacious play of young hamsters is shown to be accompanied by a drop of the serotonin level in the brain stem and the subsequent slumber - by its rise, while the corticosteroids content of the peripheral blood with the playful behavior experiences no changes. Iprazid and 5-oxytryptophan inhibit the playful activity, while dioxyphenylalanina (DOPA) does not influence it. A similar depression of the serotonin level in the brain stem was also noted in an aggressive behavior and stress conditions arising when adult male-hamsters are grouped together. A conclusion is drawn to the effect that changes in the content of serotonin in the brain stem are not associated with the emotional colouration of the condition, but rather reflect the transition from the somnolence to a highly active behavior.
Biol Psychiatry 1985 Sep;20(9):1023-5 Triiodothyronine-induced reversal of learned helplessness in rats. Martin P, Brochet D, Soubrie P, Simon P.