Serotonina, depressione e aggressività: Il problema dell'energia cerebrale
Serotonina, depressione e aggressività: Il problema dell'energia cerebrale
Gli errori estremamente gravi sulla natura del sistema solare non hanno avuto molta importanza fino a quando i viaggi interplanetari non sono diventati possibili. Errori gravissimi sui "trasmettitori" e sui "recettori" del cervello non hanno avuto molta importanza fino a quando non è stata coinvolta l'industria dei farmaci.
"Tre anni prima che il Prozac venisse approvato dalla Food and Drug Administration statunitense alla fine del 1987, la BGA tedesca, l'equivalente della FDA di quel paese, nutriva serie riserve sulla sicurezza del Prozac, tanto da rifiutarsi di approvare l'antidepressivo sulla base degli studi della Lilly che mostravano come i pazienti che assumevano il farmaco, precedentemente non suicidi, avessero un tasso di suicidi e tentativi di suicidio cinque volte superiore rispetto a quelli che assumevano antidepressivi più vecchi, e tre volte superiore rispetto a quelli che assumevano placebo".
"Il dottor David Healy, esperto del sistema cerebrale della serotonina e direttore del Dipartimento di Medicina Psicologica del Galles del Nord presso l'Università del Galles, ha stimato che "probabilmente 50.000 persone si sono suicidate con il Prozac dal suo lancio, oltre al numero di persone che lo avrebbero fatto se non fossero state trattate".
The Boston Globe, 2000.
Chiunque abbia letto i mass media e guardato la televisione negli ultimi decenni conosce l'uso del triptofano come antidepressivo. Nell'organismo il triptofano viene facilmente convertito in serotonina e melatonina. Il tipo di antidepressivo più popolare, l'"inibitore della ricaptazione della serotonina", si dice che agisca aumentando l'azione della serotonina nel cervello. Molte persone hanno letto articoli su riviste scientifiche che spiegano che una carenza di serotonina può causare depressione, suicidio e aggressività. Si dice spesso che gli estrogeni ottengano i loro "meravigliosi" effetti aumentando gli effetti della serotonina.
La reserpina è un antico tranquillante, derivato da una pianta usata in India da secoli. Ha una potente azione tranquillante, è stata usata per trattare l'ipertensione e si è scoperto che è un antidepressivo (Davies e Shepherd, 1955). Abbassa la concentrazione di serotonina nel cervello e in altri tessuti. L'isoniazide, un antidepressivo entrato in uso negli anni '50, è efficace, ma probabilmente non ha alcun effetto sulla serotonina. Quando questi farmaci erano popolari, la serotonina non era riconosciuta come un "neurotrasmettitore". Solo negli anni '60 è nata l'attuale serie di dottrine sugli effetti della serotonina sull'umore e sul comportamento.
La ricerca sulla serotonina è relativamente nuova, ma rivaleggia con quella sugli estrogeni per il livello di incompetenza e di apparente intento fraudolento che si può trovare nelle pubblicazioni professionali.
Ciò è dovuto in parte al coinvolgimento dell'industria farmaceutica, ma anche il governo degli Stati Uniti ha avuto un ruolo nel creare un modello di interpretazione confusa e perversa della fisiologia della serotonina, con la sua politica di denigrazione e incriminazione dell'LSD, un potente antagonista della serotonina (approssimativo), con ogni mezzo possibile, ad esempio sostenendo che causa danni genetici e provoca violenza omicida o suicida. La questione dei danni genetici era già stata smentita negli anni '60, ma non è mai stata riconosciuta pubblicamente dal National Institutes of Mental Health o da altre agenzie governative. Le azioni irresponsabili del governo hanno contribuito a creare la cultura della droga, in cui gli avvertimenti sanitari sulle droghe venivano ampiamente ignorati, perché il governo era stato colto in flagrante frode. In anni più recenti, gli avvertimenti del governo sugli integratori di triptofano sono stati ampiamente ignorati, perché il governo ha spesso mentito. Anche quando le agenzie per la salute pubblica cercano di fare qualcosa di giusto, falliscono, perché hanno fatto molte cose sbagliate.
Negli studi sugli animali l'LSD, e altri agenti anti-serotonina, aumentano la giocosità e accelerano l'apprendimento, e causano danni comportamentali solo a dosi molto elevate. Mentre la reserpina è stata utilizzata in campo medico per diversi decenni, e alla fine si è scoperto che aveva effetti collaterali dannosi, la ricerca medica sull'LSD è stata interrotta prima che si potessero scoprire i suoi effetti collaterali reali. Le false dichiarazioni sull'LSD, in quanto potente agente antiserotoninico, hanno permesso l'affermarsi di una serie di stereotipi culturali sulla serotonina. Le idee sbagliate sulla serotonina, sulla melatonina e sul triptofano, che sono metabolicamente interrelati, sono persistite e sembra che l'industria farmaceutica abbia sfruttato questi errori per promuovere la "nuova generazione" di psicofarmaci come attivatori delle risposte della serotonina. Se l'LSD fa impazzire le persone, come sosteneva il governo, allora un prodotto che amplifica gli effetti della serotonina dovrebbe rendere le persone sane di mente. Gli "inibitori della ricaptazione della serotonina" sono chiamati "terza generazione" di antidepressivi. Gli inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), entrati in uso negli anni '50, sono chiamati "prima generazione". Quando scadono i brevetti di una "generazione" di farmaci, le case farmaceutiche trovano motivi per affermare che i nuovi farmaci sono migliori. Tutti i medici del Paese sembrano sapere che i vecchi MAO-inibitori sono pericolosi perché possono aumentare la pressione sanguigna se si mangiano certi tipi di formaggio mentre li si assume. In realtà, le statistiche dimostrano che sono più sicuri degli antidepressivi di nuova generazione. È difficile che un medico possa prescrivere il farmaco più appropriato, perché le commissioni mediche sono state indottrinate dalle case farmaceutiche a credere che i farmaci più sicuri ed efficaci siano quelli il cui brevetto è ancora in vigore.
Se è vero che i nuovi antidepressivi aumentano l'azione della serotonina, non è vero che questo spiega la loro azione antidepressiva. Si tratta di una costruzione promozionale culturalmente condizionata. Poiché i diversi antidepressivi aumentano, diminuiscono o non influenzano le azioni della serotonina, è necessario un tipo di teoria della depressione e degli antidepressivi radicalmente nuovo. Le teorie basate su sostanze "trasmettitrici" e "recettori" sono favorite dall'industria del farmaco, ma questo tipo di pensiero non è certo migliore della credenza nei demoni e nel loro esorcismo. Se una tisana cura la depressione perché al demone non piace il suo odore, almeno il paziente non deve mai abbandonare un rimedio perché il brevetto del tè è scaduto.
Nel mondo dei "neurotrasmettitori" e dei "recettori", c'è ampio spazio per lo sviluppo di meccanismi speculativi di azione dei farmaci. La serotonina è regolata dal tasso di sintesi e di degradazione, dall'assorbimento, dall'immagazzinamento e dal rilascio, nonché dai suoi trasportatori, e i suoi effetti sono modificati da una grande varietà di recettori, dal numero di questi recettori e dalle loro affinità di legame e leganti competitivi. I "recettori diversi" sono definiti dagli effetti di sostanze chimiche diverse dalla serotonina; ciò significa che la serotonina stessa ipoteticamente acquisisce alcune delle proprietà di ogni sostanza che mostra una certa competizione di legame con la serotonina. Questa complessità*nota 1 ha reso possibile sostenere che una determinata condizione è causata da un eccesso o da una carenza di serotonina.
Le case farmaceutiche amano chiamare alcuni dei loro nuovi prodotti SSRI, "inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina", intendendo che non aumentano indiscriminatamente tutte le amine biogene, come presumibilmente facevano i vecchi inibitori MAO. Ogni farmaco fa molte cose, ognuna in modo leggermente diverso, quindi è tecnicamente vero dire che fanno "selettivamente" questo o quello. Ma il termine "antidepressivo", distinto da "tranquillante", indica che il farmaco è destinato ad alleviare la depressione. L'iniezione di serotonina non fa mai questo effetto, ma a volte lo fa l'adrenalina o la dopamina, e questi farmaci "SSRI" aumentano l'attività di queste altre ammine tanto che questi cambiamenti potrebbero spiegare l'alterazione dell'umore, se non fosse per la necessità di parlare di una "nuova generazione di farmaci". L'iniezione di serotonina, o l'aumento della sua attività, può causare sedazione, impotenza o apatia, ma questi farmaci hanno questo effetto solo in parte. Per questo motivo non vengono chiamati tranquillanti. Se fossero davvero selettivi per la serotonina, non sarebbero semplicemente antidepressivi. Le sostanze chimiche che antagonizzano la serotonina sembrano funzionare come antidepressivi (Martin, et al., 1992). Quando un SSRI viene usato per trattare l'irritabilità e l'aggressività, è appropriato chiamarlo tranquillante. Quando i farmaci vengono utilizzati in modo empirico, senza comprendere realmente la malattia o il farmaco, le classificazioni, le descrizioni e i nomi sono soggettivi. La situazione della serotonina mi ricorda la storia del DES: Per quasi vent'anni, questo estrogeno sintetico è stato commercializzato per la prevenzione degli aborti; poi è uscito come pillola contraccettiva/abortiva "del giorno dopo". "Se aumentare la serotonina non è la cura, allora forse la cura sarà diminuire la serotonina".
Per iniziare a comprendere la serotonina, è necessario allontanarsi dalla cultura dei neurotrasmettitori e guardare al quadro biologico più ampio.
La serotonina e gli estrogeni hanno molte funzioni sistematicamente correlate e le donne hanno molte più probabilità di soffrire di depressione rispetto agli uomini. La serotonina e l'istamina sono aumentate dagli estrogeni e la loro attivazione imita gli effetti degli estrogeni. La serotonina è strettamente coinvolta nei disturbi dell'umore, ma anche in una grande varietà di altri problemi che colpiscono le donne molto più frequentemente degli uomini. Si tratta probabilmente soprattutto di disturbi energetici, legati alla respirazione cellulare e al funzionamento della tiroide. Le malattie del fegato e del cervello, come ad esempio il morbo di Alzheimer, sono entrambe molto più comuni nelle donne che negli uomini e la serotonina e gli estrogeni influenzano fortemente i processi energetici di questi organi. Le malattie del fegato possono aumentare l'esposizione del cervello a serotonina, ammoniaca e istamina. Non è una semplice coincidenza che queste tre ammine siano presenti insieme e siano neurotossiche; sono tutte sostanze legate allo stress, con ruoli naturali di segnalazione e regolazione.
Ci sono buone ragioni per pensare che la serotonina contribuisca ai danni nervosi riscontrati nella sclerosi multipla e nel morbo di Alzheimer.
È nota l'elevata incidenza della sclerosi multipla nelle donne e la sua insorgenza durante l'età riproduttiva. Il numero di lesioni cerebrali è associato al rapporto tra estrogeni e progesterone. Gli estrogeni attivano i mastociti a rilasciare istamina e serotonina e i mastociti attivati possono produrre edema cerebrale e demielinizzazione. I coaguli di sangue sono stati associati al microscopio a lesioni cerebrali come quelle della sclerosi multipla e le piastrine nei coaguli rilasciano serotonina neurotossica.
Nel morbo di Parkinson, i benefici riscontrati dall'aumento della concentrazione di dopamina potrebbero derivare dall'antagonismo della dopamina con la serotonina; i farmaci anti-serotonina possono alleviare i sintomi, mentre il 5-idrossitriptofano può peggiorare i sintomi (Chase, et al., 1976). Altri disturbi del movimento, tra cui acatisia e corea, possono essere prodotti dalla serotonina. Nell'autismo, i movimenti ripetitivi sono un sintomo comune e la serotonina è elevata nel siero del sangue e nelle piastrine dei bambini autistici e dei loro familiari. La sindrome dell'intestino irritabile, un altro tipo di "disturbo del movimento", può essere trattata efficacemente con agenti anti-serotonina. Questa sindrome è molto comune nelle donne, con esacerbazioni premestruali, quando gli estrogeni sono più elevati. Uno degli effetti collaterali dei contraccettivi orali è la corea, movimenti incontrollabili di danza. Alcune ricerche hanno riscontrato un aumento della serotonina nelle persone con corea di Huntington (Kish, et al., 1987) e sono stati riportati risultati positivi con la bromocriptina (Agnoli, et al., 1977).
Il neurosteroide allopregnanolone, di cui il progesterone è il precursore, facilita l'azione inibitoria del GABA, che è noto essere carente in alcuni disturbi dell'umore e del movimento. Ciò suggerisce che il progesterone sarà terapeutico nei disturbi del movimento, come lo è in vari problemi dell'umore. Il progesterone ha alcune azioni specifiche antiserotonina (ad esempio, Wu, et al., 2000).
Si presume che gli "inibitori della ricaptazione della serotonina" abbiano lo stesso effetto sul cervello che hanno sulle piastrine del sangue. Inibiscono la capacità delle piastrine di trattenere e concentrare la serotonina, consentendole di rimanere nel plasma. Questa condizione di inibizione dell'assorbimento è un modello del comportamento delle piastrine osservato nella sclerosi multipla e nella malattia di Alzheimer.
La serotonina e il suo derivato, la melatonina, sono entrambi coinvolti nella biologia del torpore e del letargo. La serotonina inibisce la respirazione mitocondriale. La morte eccitossica delle cellule nervose comporta sia la limitazione della produzione di energia che l'aumento dell'attivazione cellulare. La serotonina svolge entrambe queste azioni.
Negli animali in letargo, lo stress dovuto alla diminuzione delle scorte di cibo provoca un aumento della produzione di serotonina. Negli esseri umani e negli animali che non vanno in letargo, lo stress dell'inverno provoca cambiamenti molto simili. La serotonina abbassa la temperatura diminuendo il tasso metabolico. Anche il triptofano e la melatonina sono ipotermici. In inverno è necessaria una maggiore quantità di tiroide per mantenere un normale tasso di metabolismo.
L'aumento della serotonina interferisce con il consolidamento dell'apprendimento. L'ipotermia ha un effetto simile. Poiché gli estrogeni aumentano la serotonergia e diminuiscono la temperatura corporea, questi effetti contribuiscono a spiegare l'interferenza degli estrogeni con l'apprendimento, osservata da tempo. Sebbene l'ammoniaca, prodotta dalla fatica o dall'inefficienza epatica, crei torpore, può anche causare convulsioni. Si sinergizza con la serotonina ed entrambe promuovono l'eccitotossicità.
Gli altri nomi della serotonina includono trombotonina, trombocitina, enteramina e 5-HT, il suo nome chimico (5-idrossitriptamina). Questi nomi storici derivano dal suo ruolo nell'intestino e nei vasi sanguigni. Nel 1951 si scoprì che l'enteramina e la trombotonina erano un'unica sostanza e il suo coinvolgimento nelle malattie circolatorie, in particolare nell'ipertensione e negli spasmi vascolari, fu al centro della ricerca. (L'aumento del numero di "eventi cardiovascolari" osservato di recente nello studio delle donne che fanno uso di estrogeni è quello che ci si potrebbe aspettare da qualcosa che aumenta la dominanza della serotonina). Quando viene rilasciata dalle piastrine, provoca vasocostrizione e vasospasmo e favorisce la coagulazione. Soprattutto quando viene rilasciata dai mastociti, è considerata un mediatore infiammatorio, insieme all'istamina. Edema, broncocostrizione, immunosoppressione e gonfiore articolare sono prodotti dal rilascio di serotonina dalle piastrine o da altre cellule. Come mediatori infiammatori, la serotonina e l'istamina sono direttamente coinvolte nell'asma, nell'orticaria, nel danno gastrointestinale da alcol, nel danno alle cellule nervose, nell'edema e nello shock.
Gli effetti ampiamente protettivi dei farmaci antistaminici sono stati sfruttati con energia dall'industria farmaceutica per cinquant'anni. Perché i farmaci antiserotonina non sono stati enfatizzati allo stesso modo?
Le ricerche sull'LSD e sui suoi derivati hanno portato a farmaci come la bromocriptina, che si oppongono agli effetti dell'istamina e degli estrogeni. Alcuni degli effetti della bromocriptina sono chiaramente antagonisti della serotonina, anche se la bromocriptina viene solitamente definita un "agonista della dopamina"; la dopamina è in genere un antagonista della serotonina. La metisergide, un farmaco correlato con attività antiserotoninica, è efficace nel proteggere il cervello dagli effetti dell'ictus. Ma c'è una generale disinclinazione a comprendere l'ampio significato biologico di questi effetti.
Credo che la campagna di corruzione contro l'LSD abbia giocato un ruolo importante in questo senso: Se il valore terapeutico dell'LSD e delle droghe correlate (ad esempio, il metisergide) con brevetto scaduto, *nota2 utilizzate come agenti antiserotoninici, diventasse ampiamente noto, il sistema di potere e di profitto esistente sarebbe minacciato. La guerra alle droghe ha sempre avuto dei secondi fini, tra cui giustificare interventi nazionali ed esteri in questioni che non hanno nulla a che fare con le droghe. E nel caso della mitologia della serotonina/antiserotonina, questa "guerra" è stata gratificante per l'industria farmaceutica: la Lilly guadagna oltre 2 miliardi di dollari all'anno con il Prozac. Ogni suicidio causato dal Prozac sembra essere bilanciato da diverse centinaia di migliaia di dollari guadagnati dall'azienda. Se la guerra alle droghe fosse seria, questo sarebbe un buon punto di partenza. E nel valutare quali punizioni aziendali potrebbero essere appropriate, si dovrebbe tenere conto del sostegno finanziario di questa società alla pena capitale universale. Molti esperimenti hanno dimostrato che gli estrogeni sono molto importanti per il comportamento aggressivo negli animali, e che gli estrogeni promuovono le azioni della serotonina. Alcune ricerche dimostrano che l'aumento della serotonina è associato ad alcuni tipi di aggressività e che gli agenti antiserotonina diminuiscono l'aggressività (Ieni, et al., 1985; McMillen, et al., 1987), ma la ricerca più chiara riguarda il ruolo cruciale della serotonina nell'impotenza appresa. L'impotenza appresa è una condizione biologica creata da uno stress ineluttabile. In questo stato, animali che normalmente nuoterebbero per ore smettono di nuotare dopo pochi minuti e si lasciano annegare. Semplicemente non hanno abbastanza energia mentale o fisica per superare le sfide.
Nell'impotenza appresa, il livello di serotonina è elevato e un eccesso di serotonina contribuisce a creare lo stato di impotenza appresa.
La serotonina attiva la glicolisi, formando acido lattico. L'eccesso di acido lattico tende a ridurre l'efficienza della produzione di energia interferendo con la respirazione mitocondriale.
L'eccesso di serotonina favorisce l'insufficienza cardiaca, l'ipertensione, l'iperalgesia muscolare (Babenko, et al., 2000), alcune reazioni di panico e altri eventi biologici disadattivi associati a problemi di metabolismo energetico.
I bambini autistici e i loro familiari presentano elevate concentrazioni di serotonina nel siero e nelle piastrine. I membri di una famiglia tendono a mangiare gli stessi cibi e a condividere altre condizioni ambientali. L'ipotiroidismo prenatale e vari tipi di imprinting, tra cui l'iperestrogenismo, potrebbero spiegare questo fenomeno. Alcuni studi hanno riportato che gli integratori tiroidei aiutano i bambini autistici e i farmaci anti-serotonina hanno causato miglioramenti sia nei bambini che negli adulti.
La serotonina tende a causare ipoglicemia e l'ipoglicemia inibisce la conversione della tiroxina nell'ormone attivo T3. L'ipoglicemia e l'ipotiroidismo aumentano la noradrenalina e nelle persone autistiche è stata riscontrata una quantità di noradrenalina superiore al normale. Questi cambiamenti, insieme all'ipometabolismo generale causato dall'eccesso di serotonina, sembrano giustificare l'uso di un integratore tiroideo nell'autismo e in altre sindromi da eccesso di serotonina.
Un sovradosaggio con gli inibitori della ricaptazione della serotonina o con il 5-idrossitriptofano, che ha effetti simili alla serotonina, può causare la "sindrome da serotonina", talvolta fatale. I sintomi possono includere tremori, alterazione della coscienza, scarsa coordinazione, disturbi cardiovascolari e convulsioni. Il trattamento con farmaci anti-serotonina può alleviare i sintomi e di solito può prevenire la morte.
La sindrome da serotonina è stata segnalata in chi utilizza l'iperico come antidepressivo. Poiché gli altri aminoacidi neutri di grandi dimensioni competono con il triptofano per entrare nelle cellule, gli aminoacidi a catena ramificata hanno una certa attività anti-serotonina, e questo potrebbe essere una giustificazione per il loro uso da parte degli atleti, dato che il triptofano e la serotonina diminuiscono le riserve di glicogeno e riducono la resistenza.
L'unico aminoacido che è risultato cancerogeno è il triptofano. La sua capacità di imitare gli estrogeni nel promuovere il rilascio di prolattina è probabilmente responsabile.
Un pasto abbondante a base di carboidrati aumenta il rapporto tra triptofano e aminoacidi concorrenti ed è stato proposto che questo possa spostare l'equilibrio dell'organismo verso un aumento della serotonina. In uno studio su animali, la bromocriptina, che sposta l'equilibrio dalla serotonina, ha ridotto l'obesità, l'insulina e gli acidi grassi liberi e ha migliorato la tolleranza al glucosio.
Tutte queste osservazioni sono più facili da comprendere in termini di soppressione dell'energia cellulare. La serotonina, come gli estrogeni, abbassa l'ATP cellulare e interferisce con il metabolismo ossidativo.
La serotonina, come l'istamina, ha le sue funzioni fisiologiche, ma è un mediatore dello stress che deve essere sistematicamente bilanciato dai sistemi che supportano il metabolismo respiratorio ad alta energia. L'uso di integratori di triptofano, idrossitriptofano o di farmaci antidepressivi che favoriscono la serotonina sembra essere biologicamente inappropriato.
Molti dei sintomi prodotti dall'eccesso di serotonina sono anche i sintomi dell'ipotiroidismo. L'alimentazione a base di tiroide, progesterone e proteine di alta qualità è fondamentale per proteggersi dalle sindromi da serotonina. (Il progesterone, come l'LSD, può inibire l'attivazione dei nervi serotoninergici, ma una dose eccessiva, a differenza dell'LSD, non produce mai allucinazioni).
Una delle numerose azioni degli "SSRI" (come la fluoxetina, il Prozac), che non sono correlate al loro effetto sulla serotonina, è quella di aumentare la concentrazione di allopregnanolone nel cervello, imitando l'azione dell'aumento del progesterone. In seguito a questa scoperta, Lilly ha fatto approvare il Prozac come trattamento per la sindrome premestruale. Poiché la produzione di allopregnanolone e progesterone dipende dalla disponibilità di pregnenolone e colesterolo, un basso livello di colesterolo sarebbe uno dei fattori che rendono questo farmaco inappropriato per il trattamento della sindrome premestruale.
Se ragioniamo in termini biologici, partendo dal ruolo della serotonina come mediatore dell'infiammazione indotta dal danno, possiamo ipotizzare che un numero infinito di sostanze irritanti saranno "inibitori della ricaptazione della serotonina". La storia particolare degli "antidepressivi di terza generazione" è una di quelle che dovrebbero turbare la nostra tranquillità.
ALCUNE NOTE
*Nota 1: non voglio dire che la teoria dei recettori sia sbagliata solo perché consente l'introduzione di innumerevoli artefatti sperimentali; è sbagliata soprattutto perché è legata alla "teoria della membrana", profondamente irrilevante, della regolazione cellulare.
*Nota 2: Preparazione per le ammidi dell'acido lisergico: United States Patent Office 2,736,728 Brevettato il 28 febbraio 1956 Richard P. Pioch, Indianapolis, Indiana, cedente, a Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, una società dell'Indiana. Nessun disegno. Domanda del 6 dicembre 1954, numero di serie 473.443. 10 rivendicazioni. (Cl. 260-285.5)
Dalla PDR sul Prozac: "Farmacodinamica: L'azione antidepressiva e antiossessivo-compulsiva della fluoxetina è presumibilmente legata alla sua inibizione dell'assorbimento neuronale della serotonina da parte del SNC. Studi a dosi clinicamente rilevanti nell'uomo hanno dimostrato che la fluoxetina blocca l'assorbimento della serotonina nelle piastrine umane. Gli studi condotti sugli animali suggeriscono inoltre che la fluoxetina è un inibitore dell'uptake della serotonina molto più potente di quello della noradrenalina".
The Lancet 269 (1955): 117–20. “Reserpine in the Treatment of Anxious and Depressed Patients,” Davies DL and Shepherd M.
Gen Pharmacol 1994 Oct;25(6):1257-1262. Serotonin-induced decrease in brain ATP, stimulation of brain anaerobic glycolysis and elevation of plasma hemoglobin; the protective action of calmodulin antagonists. Koren-Schwartzer N, Chen-Zion M, Ben-Porat H, Beitner R Department of Life Sciences, Bar-Ilan University, Ramat Gan, Israel. 1. Injection of serotonin (5-hydroxytryptamine) to rats, induced a dramatic fall in brain ATP level, accompanied by an increase in P(i). Concomitant to these changes, the activity of cytosolic phosphofructokinase, the rate-limiting enzyme of glycolysis, was significantly enhanced. Stimulation of anaerobic glycolysis was also reflected by a marked increase in lactate content in brain. 2. Brain glucose 1,6-bisphosphate level was decreased, whereas fructose 2,6-bisphosphate was unaffected by serotonin. 3. All these serotonin-induced changes in brain, which are characteristic for cerebral ischemia, were prevented by treatment with the calmodulin (CaM) antagonists, trifluoperazine or thioridazine. 4. Injection of serotonin also induced a marked elevation of plasma hemoglobin, reflecting lysed erythrocytes, which was also prevented by treatment with the CaM antagonists. 5. The present results suggest that CaM antagonists may be effective drugs in treatment of many pathological conditions and diseases in which plasma serotonin levels are known to increase.
J Neural Transm 1998;105(8-9):975-86. Role of tryptophan in the elevated serotonin-turnover in hepatic encephalopathy. Herneth AM, Steindl P, Ferenci P, Roth E, Hortnagl H Department of Internal Medicine IV, Gastroenterology and Hepatology, University of Vienna, Austria. The increase of the brain levels of 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in hepatic encephalopathy (HE) suggests an increased turnover of serotonin (5-HT). To study the role of tryptophan on the increased brain 5-HT metabolism in HE, we attempted to monitor brain levels of tryptophan in rats with thioacetamide-induced acute liver failure by intravenous infusion of branched-chain amino acids (BCAA). The effect of this treatment on 5-HT synthesis and metabolism was investigated in five brain areas. BCAA-infusions (1 and 2 gm/kg/24 h) increased the ratio BCAA/aromatic amino acids in plasma two- and fourfold, respectively, and lowered both plasma and brain levels of tryptophan. At the higher BCAA-dose all parameters suggesting an altered brain 5-HT metabolism (increased brain levels of 5-HT and 5-HIAA, increased 5-HIAA/5-HT ratio) were almost completely normalized. These results provide further evidence for the role of tryptophan in the elevation of brain 5-HT metabolism and for a potential role of BCAA in the treatment of HE.
Tugai VA; Kurs'kii MD; Fedoriv OM. [Effect of serotonin on Ca2+ transport in mitochondria conjugated with the respiratory chain]. Ukrainskii Biokhimicheskii Zhurnal, 1973 Jul-Aug, 45(4):408-12.
Kurskii MD; Tugai VA; Fedoriv AN. [Effect of serotonin and calcium on separate components of respiratory chain of mitochondria in some rabbit tissues]. Ukrainskii Biokhimicheskii Zhurnal, 1970, 42(5):584-8.
Watanabe Y; Shibata S; Kobayashi B. Serotonin-induced swelling of rat liver mitochondria. Endocrinologia Japonica, 1969 Feb, 16(1):133-47.
Mahler DJ; Humoller FL. The influence of serotonin on oxidative metabolism of brain mitochondria. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1968 Apr, 127(4):1074-9.
Eur J Pharmacol 1994 Aug 11;261(1-2):25-32. The effect of alpha 2-adrenoceptor antagonists in isolated globally ischemic rat hearts. Sargent CA, Dzwonczyk S, Grover G.J. “The alpha 2-adrenoceptor antagonist, yohimbine, has been reported to protect hypoxic myocardium. Yohimbine has several other activities, including 5-HT receptor antagonism, at the concentrations at which protection was found.” “Pretreatment with yohimbine (1-10 microM) caused a concentration-dependent increase in reperfusion left ventricular developed pressure and a reduction in end diastolic pressure and lactate dehydrogenase release. The structurally similar compound rauwolscine (10 microM) also protected the ischemic myocardium. In contrast, idozoxan (0.3-10 microM) or tolazoline (10 microM) had no protective effects. The cardioprotective effects of yohimbine were partially reversed by 30 microM 5-HT. These results indicate that the mechanism for the cardioprotective activity of yohimbine may involve 5-HT receptor antagonistic activity.”
Zubovskaia AM. [Effect of serotonin on some pathways of oxidative metabolism in the mitochondria of rabbit heart muscle]. Voprosy Meditsinskoi Khimii, 1968 Mar-Apr, 14(2):152-7.
Warashina Y. [On the effect of serotonin on phosphorylation of rat liver mitochondria]. Hoppe-Seylers Zeitschrift fur Physiologische Chemie, 1967 Feb, 348(2):139-48.
Eur Neuropsychopharmacol 1997 Oct;7 Suppl 3:S323-S328. Prevention of stress-induced morphological and cognitive consequences. McEwen BS, Conrad CD, Kuroda Y, Frankfurt M, Magarinos AM, McKittrick C, Laboratory of Neuroendocrinology, Rockefeller University, New York, NY 10021, USA. Atrophy and dysfunction of the human hippocampus is a feature of aging in some individuals, and this dysfunction predicts later dementia. There is reason to believe that adrenal glucocorticoids may contribute to these changes, since the elevations of glucocorticoids in Cushing's syndrome and during normal aging are associated with atrophy of the entire hippocampal formation in humans and are linked to deficits in short-term verbal memory. We have developed a model of stress-induced atrophy of the hippocampus of rats at the cellular level, and we have been investigating underlying mechanisms in search of agents that will block the atrophy. Repeated restraint stress in rats for 3 weeks causes changes in the hippocampal formation that include suppression of 5-HT1A receptor binding and atrophy of dendrites of CA3 pyramidal neurons, as well as impairment of initial learning of a radial arm maze task. Because serotonin is released by stressors and may play a role in the actions of stress on nerve cells, we investigated the actions of agents that facilitate or inhibit serotonin reuptake. Tianeptine is known to enhance serotonin uptake, and we compared it with fluoxetine, an inhibitor of 5-HT reuptake, as well as with desipramine. Tianeptine treatment (10 mg/kg/day) prevented the stress-induced atrophy of dendrites of CA3 pycamidal neurons, whereas neither fluoxetine (10 mg/kg/day) nor desipramine (10 mg/kg/day) had any effect. Tianeptine treatment also prevented the stress-induced impairment of radial maze learning. Because corticosterone- and stress-induced atrophy of CA3 dendrites is also blocked by phenytoin, an inhibitor of excitatory amino acid release and actions, these results suggest that serotonin released by stress or corticosterone may interact pre- or post-synaptically with glutamate released by stress or corticosterone, and that the final common path may involve interactive effects between serotonin and glutamate receptors on the dendrites of CA3 neurons innervated by mossy fibers from the dentate gyrus. We discuss the implications of these findings for treating cognitive impairments and the risk for dementia in the elderly.
J Mol Cell Cardiol 1985 Nov;17(11):1055-63. Digitoxin therapy partially restores cardiac catecholamine and brain serotonin metabolism in congestive heart failure. Sole MJ, Benedict CR, Versteeg DH, de Kloet ER. The effect of therapeutic doses of digitalis in modifying neural activity has been the subject of considerable controversy. In earlier studies we reported an increase both in serotonergic activity in the posterior hypothalamus and pons-medulla and in cardiac sympathetic tone in the failing cardiomyopathic hamster. In this study we examine the effects of doses of digitoxin, known to be therapeutic for hamster heart failure, on monoamine neurotransmitter metabolism in the brain and heart during the cardiomyopathy. Both digitoxin and ASI-222, a polar amino-glycoside which does not cross the blood-brain barrier, given either acutely (6 mg/kg ip) or chronically (2 mg/kg/day ip for 10 days), normalized the failure-induced increase in serotonin turnover in the pons-medulla but had no effect on the changes in the posterior hypothalamus. Digitoxin therapy also reduced cardiac and adrenal sympathetic activity partially restoring cardiac catecholamine stores. In order to more clearly define the pathways involved we measured serotonin (microgram/g protein) in 18 brain nuclei after 10 days of digitoxin or vehicle treatment. Heart failure was associated with an increase in serotonin in five nuclei: the mammillary bodies, ventromedial, periventricular and paraventricular nuclei of the hypothalamus, and the centralis superior nucleus of the raphe. Digitoxin therapy completely normalized the changes in the centralis superior and ventromedialis nuclei; neither congestive heart failure nor digitoxin affected serotonin levels in other nuclei. We conclude that there is an increase in activity in specific brain serotonergic nuclei in congestive heart failure. Digitalis reduces cardiac sympathetic tone and restores the changes in two of these nuclei: the ventromedial and the centralis superior.+2
Brain Res 2000 Jan 24;853(2):275-81. Duration and distribution of experimental muscle hyperalgesia in humans following combined infusions of serotonin and bradykinin. Babenko V, Svensson P, Graven-Nielsen T, Drewes AM, Jensen TS, Arendt-Nielsen L.
Eur J Pharmacol 1992 Feb 25;212(1):73-8. 5-HT3 receptor antagonists reverse helpless behaviour in rats. Martin P, Gozlan H, Puech AJ Departement de Pharmacologie, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, Paris, France. The effects of the 5-HT3 receptor antagonists, zacopride, ondansetron and ICS 205-930, were investigated in an animal model of depression, the learned helplessness test. Rats previously subjected to a session of 60 inescapable foot-shocks exhibited a deficit of escape performance in three subsequent shuttle-box sessions. The 5-HT3 receptor antagonists administered i.p. twice daily on a chronic schedule (zacopride 0.03-2 mg/kg per day; ondansetron and ICS 205-930: 0.125-2 mg/kg per day) reduced the number of escape failures at low to moderate daily doses. This effect was not observed with the highest dose(s) of zacopride, ondansetron and ICS 205-930 tested. These results indicate that 5-HT3 antagonists may have effects like those of conventional antidepressants in rats.
Neuropharmacology 1992 Apr;31(4):323-30. Presynaptic serotonin mechanisms in rats subjected to inescapable shock. Edwards E, Kornrich W, Houtten PV, Henn FA. “After exposure to uncontrollable shock training, two distinct groups of rats can be defined in terms of their performance in learning to escape from a controllable stress. Learned helpless rats do not learn to terminate the controllable stress, whereas non-learned helpless rats learn this response as readily as naive control rats do.” “These results implicate presynaptic serotonin mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock. In addition, a limbic-hypothalamic pathway may serve as a control center for the behavioral response to stress.”
Neurochem Int 1992 Jul;21(1):29-35. In vitro neurotransmitter release in an animal model of depression. Edwards E, Kornrich W, van Houtten P, Henn FA. “Sprague-Dawley rats exposed to uncontrollable shock can be separated by a subsequent shock escape test into two groups: a "helpless" (LH) group which demonstrates a deficit in escape behavior, and a "nonlearned helpless" (NLH) group which shows no escape deficit and acquires the escape response as readily as naive control rats (NC) do.” “The major finding concerned a significant increase in endogenous and K(+)-stimulated serotonin (5-HT) release in the hippocampal slices of LH rats. There were no apparent differences in acetylcholine, dopamine and noradrenaline release in the hippocampus of LH rats as compared to NLH and NC rats. These results add further support to previous studies in our laboratory which implicate presynaptic 5-HT mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock.”
Psychiatry Res 1994 Jun;52(3):285-93. In vivo serotonin release and learned helplessness. Petty F, Kramer G, Wilson L, Jordan S Mental Health Clinic, Dallas Veterans Affairs Medical Center, TX. Learned helplessness, a behavioral depression caused by exposure to inescapable stress, is considered to be an animal model of human depressive disorder. Like human depression, learned helplessness has been associated with a defect in serotonergic function, but the nature of this relationship is not entirely clear. We have used in vivo microdialysis brain perfusion to measure serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) in extracellular space of medial frontal cortex in conscious, freely moving rats. Basal 5HT levels in rats perfused before exposure to tail-shock stress did not themselves correlate with subsequent learned helplessness behavior. However, 5HT release after stress showed a significant increase with helpless behavior. These data support the hypothesis that a cortical serotonergic excess is causally related to the development of learned helplessness.
Pharmacol Biochem Behav 1994 Jul;48(3):671-6. Does learned helplessness induction by haloperidol involve serotonin mediation? Petty F, Kramer G, Moeller M Veterans Affairs Medical Center, Dallas 75216. Learned helplessness (LH) is a behavioral depression following inescapable stress. Helpless behavior was induced in naive rats by the dopamine D2 receptor blocker haloperidol (HDL) in a dose-dependent manner, with the greatest effects seen at 20 mg/kg (IP). Rats were tested 24 h after injection. Haloperidol (IP) increased release of serotonin (5-HT) in medial prefrontal cortex (MPC) as measured by in vivo microdialysis. Perfusion of HDL through the probe in MPC caused increased cortical 5-HT release, as did perfusion of both dopamine and the dopamine agonist apomorphine. Our previous work found that increased 5-HT release in MPC correlates with the development of LH. The present work suggests that increased DA release in MPC, known to occur with both inescapable stress and with HDL, may play a necessary but not sufficient role in the development of LH. Also, this suggests that increased DA activity in MPC leads to increased 5-HT release in MPC and to subsequent behavioral depression.
Stroke 1991 Nov;22(11):1448-51. Platelet secretory products may contribute to neuronal injury. Joseph R, Tsering C, Grunfeld S, Welch KM Department of Neurology, Henry Ford Hospital and Health Sciences Center, Detroit, MI 48202. BACKGROUND: We do not fully understand the mechanisms for neuronal damage following cerebral arterial occlusion by a thrombus that consists mainly of platelets. The view that certain endogenous substances, such as glutamate, may also contribute to neuronal injury is now reasonably well established. Blood platelets are known to contain and secrete a number of substances that have been associated with neuronal dysfunction. Therefore, we hypothesize that a high concentration (approximately several thousand-fold higher than in plasma, in our estimation) of locally released platelet secretory products derived from the causative thrombus may contribute to neuronal injury and promote reactive gliosis. SUMMARY OF COMMENT: We have recently been able to report some direct support for this concept. When organotypic spinal cord cultures were exposed to platelet and platelet products, a significant reduction in the number and the size of the surviving neurons occurred in comparison with those in controls. We further observed that serotonin, a major platelet product, has neurotoxic properties. There may be other platelet components with similar effect. CONCLUSIONS: The hypothesis of platelet-mediated neurotoxicity gains some support from these recent in vitro findings. The concept could provide a new area of research in stroke, both at the clinical and basic levels.
J. Clin Psychopharmacol 1991 Aug; 11(4):277-9. Disseminated intravascular coagulation and acute myoglobinuric renal failure: a consequence of the serotonergic syndrome. Miller F, Friedman R, Tanenbaum J, Griffin A. Letter
Chronobiol Int 2000 Mar;17(2):155-72. Association of the antidiabetic effects of bromocriptine with a shift in the daily rhythm of monoamine metabolism within the suprachiasmatic nuclei of the Syrian hamster. Luo S, Luo J, Cincotta AH. “Bromocriptine, a dopamine D2 agonist, inhibits seasonal fattening and improves seasonal insulin resistance in Syrian hamsters.” “Compared with control values, bromocriptine treatment significantly reduced weight gain (14.9 vs. -2.9 g, p < .01) and the areas under the GTT glucose and insulin curves by 29% and 48%, respectively (p < .05). Basal plasma insulin concentration was markedly reduced throughout the day in bromocriptine-treated animals without influencing plasma glucose levels. Bromocriptine reduced the daily peak in FFA by 26% during the late light span (p < .05).” “Thus, bromocriptine-induced resetting of daily patterns of SCN neurotransmitter metabolism is associated with the effects of bromocriptine on attenuation of the obese insulin-resistant and glucose-intolerant condition. A large body of corroborating evidence suggests that such bromocriptine-induced changes in SCN monoamine metabolism may be functional in its effects on metabolism.”
Eur J Pharmacol 1982 Jul 30;81(4):569-76. Actions of serotonin antagonists on dog coronary artery. Brazenor RM, Angus JA. Serotonin released from platelets may initiate coronary vasospasm in patients with variant angina. If this hypothesis is correct, serotonin antagonists without constrictor activity may be useful in this form of angina. We have investigated drugs classified as serotonin antagonists on dog circumflex coronary artery ring segments in vitro. Ergotamine, dihydroergotamine, bromocriptine, lisuride, ergometrine, ketanserin, trazodone, cyproheptadine and pizotifen caused non-competitive antagonism of serotonin concentration-response curves. In addition, ketanserin, trazodone, bromocriptine and pizotifen inhibited noradrenaline responses in concentrations similar to those required for serotonin antagonism. All drugs with the exception of ketanserin, cyproheptadine and pizotifen showed some degree of intrinsic constrictor activity. Methysergide antagonized responses to serotonin competitively but also constricted the coronary artery. The lack of a silent competitive serotonin antagonist precludes a definite characterization of coronary serotonin receptors at this time. However, the profile of activity observed for the antagonist drugs in the coronary artery differs from that seen in other vascular tissues. Of the drugs tested, ketanserin may be the most useful in variant angina since it is a potent 5HT antagonist, lacks agonist activity and has alpha-adrenoceptor blocking activity.
Eur J Pharmacol 1985 May 8;111(2):211-20. Maternal aggression in mice: effects of treatments with PCPA, 5-HTP and 5-HT receptor antagonists. Ieni JR, Thurmond JB. Drug treatments which influence brain serotonergic systems were administered to lactating female mice during the early postpartum period, and their effects on aggressive behavior, locomotor activity and brain monoamines were examined. P-chlorophenylalanine (200 and 400 mg/kg) and 5-hydroxytryptophan (100 mg/kg) inhibited fighting behavior of postpartum mice toward unfamiliar male intruder mice. These drug-treated postpartum females showed increased latencies to attack male intruders and also reduced frequencies of attack. In addition, postpartum mice treated with the serotonin receptor antagonists, mianserin (2 and 4 mg/kg), methysergide (4 mg/kg) and methiothepin (0.25 and 0.5 mg/kg), displayed significantly less aggressive behavior than control mice, as measured by reduced number of attacks. Whole brain monoamine and monoamine metabolite levels were measured after drug treatments. The behavioral results are discussed in terms of drug-induced changes in brain chemistry and indicate a possible role for serotonin in the mediation of maternal aggressive behavior of mice.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Apr;335(4):454-64. Effects of gepirone, an aryl-piperazine anxiolytic drug, on aggressive behavior and brain monoaminergic neurotransmission. McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK. Gepirone (BMY 13805), a buspirone analog, was used to determine the antianxiety mechanism of the arylpiperazine class of drugs. Because of the weak effects of these drugs on conflict behavior, isolation-induced aggressive mice were used as the antianxiety model. Gepirone, like buspirone, potently inhibited attacks against group housed intruder mice (ED50 = 4.5 mg/kg i.p.) without causing sedation or ataxia. Inhibition of aggression was potentiated by co-administration of 0.25 mg/kg methiothepin or 2.5 mg/kg methysergide. Gepirone had variable effects on dopamine metabolism and reduced 5-hydroxytryptamine (5HT) metabolism about one third after a dose of 2.5 mg/kg. In contrast to buspirone, which markedly increased dopaminergic impulse flow, gepirone inhibited the firing of most cells recorded from the substantia nigra zona compacta in doses of 2.3-10 mg/kg i.v. and the effects were reversible by administration of haloperidol. The common metabolite of buspirone and gepirone, 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine, caused increased firing rates only. Gepirone potently inhibited serotonergic impulse flow recorded from the dorsal raphe nucleus (88.3% after 0.04 mg/kg) and this effect was partially reversed by serotonergic antagonists. Both buspirone and gepirone displaced [3H]-5HT from the 5HT1a binding site in the hippocampus with IC50 values of 10 and 58 nM, respectively. Non-alkyl substituted aryl-piperazines displaced [3H]-5HT from both 5HT1a and 5HT1b binding sites. Thus, although gepirone may be a weak postsynaptic 5HT agonist, its primary effect is to decrease 5HT neurotransmission. In support of this conclusion was the observed potentiation of antiaggressive effects by blocking 5HT receptors wit small doses of methiothepin or methysergide, which would exacerbate the decreased release of 5HT caused by gepirone. These results are in harmony with reports that decreased serotonergic activity has anxiolytic-like effects in animal models of anxiety.
Farmakol Toksikol 1975 Mar-Apr;38(2):148-51. [Participation of the serotonin-reactive brain structure in certain forms of behavior in golden hamsters]. Popova NK, Bertogaeva VD. A viviacious play of young hamsters is shown to be accompanied by a drop of the serotonin level in the brain stem and the subsequent slumber - by its rise, while the corticosteroids content of the peripheral blood with the playful behavior experiences no changes. Iprazid and 5-oxytryptophan inhibit the playful activity, while dioxyphenylalanina (DOPA) does not influence it. A similar depression of the serotonin level in the brain stem was also noted in an aggressive behavior and stress conditions arising when adult male-hamsters are grouped together. A conclusion is drawn to the effect that changes in the content of serotonin in the brain stem are not associated with the emotional colouration of the condition, but rather reflect the transition from the somnolence to a highly active behavior.
Biol Psychiatry 1985 Sep;20(9):1023-5 Triiodothyronine-induced reversal of learned helplessness in rats. Martin P, Brochet D, Soubrie P, Simon P.