Per circa 100 anni è stato popolare spiegare le malattie degenerative come il risultato di mutazioni nei geni, un lento accumulo di "mutazioni somatiche", in contrapposizione alle "mutazioni delle cellule germinali" che sono coinvolte nella corea di Huntington e nell'anemia falciforme. Alcuni spiegavano tutti i cambiamenti dell'invecchiamento sulla stessa base, ma 50 anni fa la teoria delle mutazioni somatiche dell'invecchiamento è stata chiaramente dimostrata come falsa. La teoria della mutazione genica del cancro è più persistente, ma il lavoro di persone come Harry Rubin ha chiarito che i cambiamenti funzionali nelle cellule che stanno diventando cancerose destabilizzano i cromosomi e causano la comparsa di difetti nei geni, piuttosto che il contrario.

I vecchi modi di intendere l'invecchiamento e le malattie degenerative stanno ora tornando in primo piano. Le interazioni dello sviluppo dell'organismo con l'ambiente e le interazioni delle cellule, dei tessuti e degli organi tra loro sono tornate al centro della ricerca sull'invecchiamento biologico. Al posto della vecchia convinzione che "siamo definiti e limitati dai nostri geni", la nuova prospettiva ci mostra che siamo limitati dal nostro ambiente e che il nostro ambiente può essere modificato. Quando reagiamo ad ambienti inadatti, i nostri ambienti interni diventano limitanti per le nostre cellule e, invece di rinnovarsi, riparare i danni e prepararsi a nuove sfide, le nostre cellule si trovano in vicoli ciechi. Osservare l'invecchiamento in questo modo suggerisce che se ci mettiamo negli ambienti giusti possiamo prevenire l'invecchiamento.

Un uccello che si sviluppa all'interno del suo guscio d'uovo illustra il modo in cui gli organi e l'ambiente interagiscono. La gallina ha creato un ottimo ambiente per lo sviluppo precoce dei suoi piccoli. Quando l'uovo si forma, contiene tutto ciò che serve per produrre un pollo, tranne l'ossigeno e una temperatura calda costante. Ma prima che il corpo del pulcino abbia finito di svilupparsi, utilizzando il grasso del tuorlo come energia, il glucosio contenuto nell'uovo è stato consumato e a quel punto il cervello del pulcino smette di crescere. Un ricercatore che sapeva che la crescita del cervello in altri tipi di animali richiede glucosio, ha iniettato glucosio (o glicina) nelle uova in via di sviluppo quando il glucosio originale era esaurito. Il glucosio supplementare ha permesso al cervello del pulcino di continuare a crescere fino alla schiusa. Questi pulcini avevano un cervello più grande, contenente un maggior numero di cellule. Gli stessi sperimentatori hanno anche scoperto che il progesterone aumenta le dimensioni del cervello, mentre il corticosterone le diminuisce. Sebbene l'uovo sia un ottimo ambiente per lo sviluppo dei polli, questi esperimenti hanno dimostrato che non è il migliore che si possa ottenere. Se l'ambiente della gallina fosse stato diverso, avrebbe potuto fornire tanto glucosio e progesterone quanto hanno fatto gli sperimentatori.

I mammiferi sono stati in grado di sviluppare cervelli più grandi rispetto agli uccelli, grazie alla gestazione interna della prole, che consente un apporto continuo di sostanze nutritive, come il glucosio, e di ormoni, come il progesterone. Ma l'ambiente della madre può comunque influire profondamente sullo sviluppo della prole, influenzando la sua fisiologia.

Un altro fattore coinvolto nello sviluppo di un cervello di grandi dimensioni è il tasso metabolico, strettamente associato alla temperatura. Gli uccelli hanno un cervello più grande rispetto al corpo rispetto ai rettili e mantengono una temperatura corporea costantemente elevata, a volte fino a 110 gradi, mentre la temperatura dei rettili varia un po' in base alla temperatura dell'ambiente circostante e al loro livello di attività. Gli anfibi hanno tassi metabolici molto più bassi e non sono generalmente in grado di vivere alle temperature più elevate richieste dai rettili.

L'elevato tasso metabolico degli uccelli, unito al loro sviluppo all'interno di un uovo, impone dei compromessi. L'elevato tasso di metabolismo consuma rapidamente l'energia immagazzinata, quindi la crescita del cervello è limitata. Ma la temperatura corporea molto elevata massimizza l'efficacia del cervello. Gli uccelli, come gufi, pappagalli e corvi, che nascono in condizioni di minore sviluppo e dipendenza, sono in grado di continuare la loro crescita cerebrale e hanno cervelli più grandi di altri uccelli, come i polli. Negli uccelli e nei mammiferi, la longevità corrisponde generalmente alle dimensioni del cervello e al tasso metabolico. (Ad esempio, un corvo domestico, Tata, è morto all'età di 59 anni nel 2006 a New York; i pappagalli a volte vivono più di 100 anni). Questi uccelli (altrui) sono l'opposto di quelli precoci: conservano tratti embrionali o infantili fino all'età adulta. Per gli organismi interi o per le singole cellule, lo sviluppo dipende dall'adeguatezza dell'ambiente. La temperatura e la qualità del nutrimento sono importanti e, pensando alle altre caratteristiche speciali dei processi di crescita durante la gestazione, potremmo essere in grado di scoprire che alcuni dei compromessi che si fanno abitualmente nelle nostre vite più mature non sono necessari.

Un modo di vedere l'invecchiamento è che si tratta di un fallimento della rigenerazione o della guarigione, legato a cambiamenti nella natura dell'infiammazione.

Nell'infanzia, le ferite guariscono rapidamente e l'infiammazione si risolve velocemente; in età avanzata, o in caso di stress estremo o di fame, la guarigione delle ferite è molto più lenta e la natura dell'infiammazione e della chiusura della ferita è diversa. Nel feto, la guarigione può essere rigenerativa e senza cicatrici, permettendo ad esempio di correggere chirurgicamente una palatoschisi senza cicatrici (Weinzweig, et al., 2002).

Cinquant'anni fa, l'infiammazione era considerata una parte necessaria del processo di guarigione, ma oggi è riconosciuta come causa di malattie cardiache, diabete, cancro e dello stesso invecchiamento. Durante lo sviluppo dell'organismo, la natura della guarigione cambia, così come cambia la natura dell'infiammazione. All'inizio della vita, la guarigione è rigenerativa o riparativa e l'infiammazione è scarsa. In età adulta, con l'aumento dell'infiammazione, la guarigione non riesce a ripristinare completamente le strutture e le funzioni perdute, dando luogo a cicatrici, ovvero alla sostituzione del tessuto funzionale con tessuto fibroso. Cambiamenti identificabili nella natura dell'infiammazione in condizioni diverse possono spiegare alcune di queste perdite di capacità di guarigione. I fattori che limitano l'infiammazione e la fibrosi, permettendo al contempo il rimodellamento dei tessuti, potrebbero facilitare la rigenerazione e ritardare l'invecchiamento.

Diverse citochine (proteine che regolano le funzioni cellulari) sono presenti in concentrazioni molto più elevate nei tessuti adulti che in quelli fetali (PDGF A, tre forme di TGF, IGF 1 e bFGF; Wagner, et al., 2007) e quando una di queste (TGF-beta1) viene aggiunta al feto in via di guarigione, produce infiammazione e fibrosi (Lanning, et al., 1999). Due prostaglandine, la PGE2 e la PGF2a, producono con forza infiammazione nei conigli fetali, ma non nei conigli adulti. (Morykwas, et al., 1994).

Le lesioni tissutali che produrrebbero infiammazione negli adulti provocano altri segnali nel feto che attivano i processi di riparazione. Quando una cellula è ferita o stressata, ad esempio quando viene privata dell'ossigeno, diventa incontinente e rilascia ATP nell'ambiente circostante. L'ATP extracellulare e i suoi prodotti di degradazione, ADP, AMP, adenosina e fosfato inorganico o pirofosfato, stimolano le cellule in vari modi. L'ATP provoca vasodilatazione, aumentando la circolazione, e di solito segnala alle cellule di dividersi e può attivare le cellule staminali (Yu, et al., 2010) Anche l'acido lattico prodotto dalle cellule in difficoltà ha effetti di segnalazione, tra cui la vasodilatazione e la stimolazione della divisione. Le cellule stressate digeriscono le proprie proteine e altri materiali strutturali (autofagia) e i prodotti della degradazione agiscono come segnali per guidare la differenziazione delle cellule di ricambio. I fagociti mobili, che ingeriscono il materiale delle cellule in decomposizione, sono essenziali per guidare il ripristino dei tessuti.

Negli adulti, le prostaglandine sono note per essere coinvolte in molti degli effetti nocivi dell'infiammazione. Si formano a partire dai grassi polinsaturi, l'acido linoleico e l'acido arachidonico, che non siamo in grado di sintetizzare da soli, quindi l'esposizione dell'adulto alle prostaglandine è influenzata dalla dieta. Poiché il feto è in grado di sintetizzare i grassi a partire dal glucosio, il neonato contiene solitamente un'elevata percentuale di grassi saturi e dei loro derivati, come l'acido stearico, l'acido oleico e l'acido Mead, che possono essere sintetizzati a partire dal glucosio o dagli aminoacidi. I vitelli appena nati hanno pochissimi grassi polinsaturi nei loro tessuti, ma anche la piccola percentuale di PUFA nel latte fa sì che i loro tessuti accumulino gradualmente una percentuale maggiore di PUFA durante la maturazione. Gli acidi grassi dei neonati umani, e di altri non ruminanti, riflettono più fedelmente la dieta delle loro madri, ma l'acido Mead è ancora presente nei neonati umani (Al, et al., 1990). In uno studio sull'apprendimento prenatale (tasso di assuefazione), gli sperimentatori hanno scoperto che la relativa assenza di acidi grassi presumibilmente essenziali migliorava la memoria a breve e lungo termine del feto (Dirix, et al., 2009). Le dimensioni del bambino sono risultate associate negativamente agli acidi grassi altamente insaturi DHA e AA (Dirix, et al., 2009), dimostrando un effetto generale di ritardo nella crescita di questi grassi di origine ambientale. L'embrione o il feto sono racchiusi in un ambiente privo di germi, quindi non hanno bisogno di un "sistema immunitario" in senso ordinario, ma contengono fagociti, che sono una parte essenziale dello sviluppo, sia nell'embrione che nell'adulto (Bukovky, et al., 2000). Sono coinvolti nella rimozione delle cellule maligne, nella guarigione delle ferite e nel rimodellamento dei tessuti. Negli adulti, gli acidi grassi omega-3 a catena lunga come il DHA sono noti per essere immunosoppressivi, ma nei test condotti sui monociti del sangue del cordone ombelicale dei neonati, gli acidi grassi altamente insaturi uccidono i monociti, così importanti per il corretto sviluppo e la rigenerazione (Sweeney, et al., 2001), e interferiscono con i segnali che regolano la loro migrazione (Ferrante, et al., 1994). Il DHA viene ora venduto con molte indicazioni sulla salute, tra cui l'idea che aggiungerlo al latte artificiale migliorerà la vista e l'intelligenza dei bambini. Con l'aumento del consumo di PUFA negli Stati Uniti e in molti altri Paesi, è aumentata l'incidenza di difetti alla nascita. La formazione di quantità eccessive di prostaglandine o l'uccisione dei macrofagi, tra gli altri effetti tossici, potrebbero essere responsabili dei cambiamenti anatomici visibili durante la crescita, nonché della perdita più sottile della capacità rigenerativa.

Nell'adulto, i PUFA e le prostaglandine sono noti per aumentare la sintesi di collagene. La serotonina e gli estrogeni, che interagiscono strettamente con i PUFA, promuovono la sintesi di collagene e la fibrosi. Nel feto, l'acido ialuronico, piuttosto che il collagene, è il principale materiale extracellulare nella riparazione delle ferite (Krummel, et al., 1987). Sia l'acido ialuronico che i suoi prodotti di decomposizione hanno importanti funzioni di "segnale" regolatorio nella guarigione delle ferite (Gao, et al., 2008), nell'infiammazione e nella differenziazione cellulare (Krasinski e Tchórzewski, 2007).

Le prostaglandine inibiscono anche la divisione cellulare locale (osservata nella cornea, Staatz e Van Horn, 1980), spostando la responsabilità della riparazione tissutale alle cellule mobili, ad esempio le cellule staminali del sangue. I PUFA interferiscono anche con il turnover del collagene, inibendo gli enzimi proteolitici necessari per il rimodellamento dei tessuti. Questi sono tra i cambiamenti che caratterizzano la formazione di cicatrici, piuttosto che la rigenerazione senza cicatrici che può verificarsi nel feto. Si verificano anche in tutto il corpo con l'invecchiamento, come parte di una fibrosi progressiva.

Oltre a ridurre al minimo i PUFA nella dieta, sono noti altri fattori che riducono la fibrosi associata a lesioni, infiammazioni o invecchiamento. L'ormone tiroideo, il progesterone e l'anidride carbonica riducono l'infiammazione e facilitano il normale rimodellamento dei tessuti. Le fibrosi del cuore e del fegato, spesso considerate inevitabilmente progressive, possono essere regredite con l'ormone tiroideo e varie fibrosi, tra cui quelle del seno, del fegato e del mesentere, sono state regredite con il trattamento con progesterone.

L'ormone tiroideo è necessario per la rigenerazione del fegato e la capacità della tiroide stessa di rigenerarsi potrebbe essere correlata alla grande capacità di rigenerazione della corteccia surrenale: le cellule di queste ghiandole endocrine sono frequentemente stimolate, anche da fattori intrinseci come il T3 nella tiroide, e sembrano avere una qualità intrinseca simile a quella delle cellule staminali, trasformandosi frequentemente. La secrezione di sostanze stimolanti è probabilmente una delle funzioni dei macrofagi in queste ghiandole (Ozbek & Ozbek, 2006) Il mancato riconoscimento della capacità rigenerativa delle ghiandole porta a molti trattamenti medici inappropriati.

La quantità di materiale fibroso disorganizzato che si forma nei tessuti lesi è variabile e dipende dallo stato dell'individuo e dalla situazione particolare del tessuto. Ad esempio, le membrane che rivestono la bocca, le ossa, il midollo osseo e la ghiandola del timo sono in grado di rigenerarsi senza cicatrici. Ciò che li accomuna è un rapporto relativamente alto tra anidride carbonica e ossigeno. Le salamandre, che sono in grado di rigenerare zampe, mascella, midollo spinale, retina e parti del cervello (Winklemann & Winklemann, 1970), trascorrono la maggior parte del tempo al riparo nelle tane, il che, oltre a impedire l'essiccazione della loro pelle umida, mantiene il rapporto tra anidride carbonica e ossigeno piuttosto elevato. La rigenerazione delle punte delle dita, compresa un'unghia ben formata se è rimasta una parte della base, avviene se l'estremità ferita del dito viene mantenuta chiusa, ad esempio mettendo un tubo di metallo o di plastica sopra il dito. L'umidità impedisce alla ferita di formare una crosta secca e le cellule vicine alla superficie consumano ossigeno e producono anidride carbonica, mantenendo il rapporto tra anidride carbonica e ossigeno molto più alto rispetto al normale tessuto non ferito.

L'anidride carbonica è sempre più utilizzata per prevenire l'infiammazione e l'edema. Ad esempio, può essere utilizzata per prevenire le aderenze durante la chirurgia addominale e per proteggere i polmoni durante la ventilazione meccanica. Inibisce la formazione di citochine infiammatorie e prostaglandine (Peltekova, et al., 2010, Peng, et al., 2009, Persson & van den Linden, 2009) e riduce le perdite dell'intestino (Morisaki, et al., 2009). Alcuni esperimenti dimostrano che, diminuendo la produzione di alcuni materiali infiammatori da parte dei macrofagi (TNF: Lang, et al., 2005), tra cui il lattato, induce i macrofagi ad attivare i neutrofili fagocitanti e ad aumentarne il numero e l'attività (Billert, et al., 2003, Baev & Kuprava, 1997).

I fattori associati alla diminuzione del livello di anidride carbonica, come l'eccesso di estrogeni e di lattato, favoriscono la fibrosi. L'adattamento alla vita ad alta quota, che è protettivo contro le malattie degenerative, comporta una ridotta formazione di lattato e un aumento dell'anidride carbonica. È stato suggerito che la formazione di cheloidi (crescita eccessiva di tessuto cicatriziale) sia meno frequente ad alta quota (Ranganathan, 1961), anche se questo non è stato studiato attentamente. Mettere un braccio o una gamba feriti in un sacchetto di anidride carbonica pura riduce il dolore e accelera la guarigione.

Nell'invecchiamento, la rimozione delle cellule inattive diventa incompleta (Aprahamian, et al., 2008). La rimozione dei detriti cellulari è essenziale per la guarigione rigenerativa. Il tessuto in degenerazione stimola la formazione di nuovo tessuto, ma ciò richiede un'adeguata energia cellulare per la fagocitosi, che richiede un'adeguata funzione tiroidea. "È stato dimostrato che l'ipertiroidismo accelera il processo (Lewin-Kowalik, et al., 2002). L'ormone tiroideo attivo, T3, stimola la rimozione delle cellule inattive (Kurata, et al., 1980).

La guarigione rigenerativa richiede anche l'assenza di sostanze che inibiscono la digestione dei detriti. Il forte calo dell'autofagia proteolitica che si verifica con l'invecchiamento (Del Roso, et al., 2003) può essere ridotto inibendo il rilascio di acidi grassi. Questo effetto si aggiunge agli effetti antiaging della restrizione calorica, suggerendo che è in gran parte la diminuzione dei grassi alimentari a rendere efficace la restrizione calorica (Donati, et al., 2004, 2008).

La niacinamide è un nutriente che inibisce il rilascio di acidi grassi, attiva l'attività fagocitaria e abbassa i fosfati. Protegge dallo sviluppo di cicatrici nelle lesioni del midollo spinale, facilita il recupero dalle lesioni cerebrali traumatiche e accelera la guarigione in generale. Sebbene sostenga in generale l'immunità, è protettivo contro l'autoimmunità. Può far maturare o disintegrare le cellule tumorali, ma prolunga la vita replicativa delle cellule coltivate e protegge dall'eccitotossicità.

Le quantità necessarie sembrano elevate se si pensa alla niacinamide come "vitamina B3", ma va considerata come un fattore che compensa la nostra esposizione non fisiologica a grassi inappropriati. L'aspirina e la vitamina E sono altre sostanze naturali che sono terapeutiche in quantità "innaturalmente" elevate a causa della nostra continua esposizione ai grassi n-3 e n-6 altamente insaturi di origine vegetale.

Quando gli animali vengono resi "carenti" di acidi grassi polinsaturi, le loro ferite guariscono, con una sintesi di collagene normale o accelerata, e con una disgregazione del collagene più vigorosa (Parnham, et al., 1977). I loro vasi sanguigni sono più resistenti e prevengono lo shock che altrimenti sarebbe causato da molti fattori. Tutte le fasi dello sviluppo, dalla gestazione all'invecchiamento, sono alterate dalla presenza di grassi insaturi e questi effetti corrispondono strettamente alla perdita della capacità rigenerativa, la capacità di ricostituire e ripristinare i tessuti. Se le piccolissime quantità di grassi polinsaturi che raggiungono il feto possono ritardare la crescita e lo sviluppo cerebrale (Liu e Borgman, 1977; Borgman et al., 1975) e la funzione, è evidente che agiscono su alcuni processi biologici molto importanti. Gli effetti tossici dei PUFA osservati negli studi sugli animali hanno probabilmente un equivalente nell'uomo, ad esempio l'associazione tra iperattività infantile e cervello più piccolo. L'incidenza del disturbo da deficit di attenzione e iperattività sta aumentando negli Stati Uniti, con una certa rapidità tra le ragazze rispetto ai ragazzi (Robison, et al., 2002). Negli adolescenti schizofrenici, il cervello si restringe, suggerendo un'interazione tra gli ormoni della pubertà e le tossine o le carenze ambientali. L'accumulo progressivo di quantità molto più elevate di questi grassi nel corso della vita, soprattutto dopo la diminuzione del tasso di crescita, potrebbe causare un'interferenza ancora maggiore con i processi di sviluppo e di funzionamento.

Tutti i tessuti invecchiano, ma il cervello potrebbe essere l'organo meno ambiguo da considerare. Il cervello che invecchia spesso si restringe e diventa più suscettibile all'eccitotossicità, che uccide le cellule cerebrali. Le malattie degenerative del cervello, come la corea di Huntington e la malattia di Creutzfeld-Jacob, sono state paragonate alla demenza della pellagra, in cui la corea e altri processi eccitatori sono evidenti. (I farmaci anti-glutammatergici stanno iniziando a essere usati terapeuticamente, per ripristinare un certo equilibrio inibitorio nel cervello in degenerazione).

La pellagra si manifesta circa due volte più spesso nelle donne che negli uomini, perché gli estrogeni attivano un enzima che altera il metabolismo del triptofano, bloccando la formazione di niacina. I prodotti alternativi includono l'eccitotossina, l'acido chinolinico, e alcune sostanze cancerogene.

Il progesterone inibisce l'attività di questo enzima. Il progesterone abbassa anche la serotonina cerebrale (Izquierdo, et al., 1978), diminuisce le sostanze cancerogene eccitatorie (Moursi, et al., 1970) e aumenta la formazione di niacina (Shibata, et al., 2003), I grassi polinsaturi, DHA, EPA e acido linoleico, attivano la conversione del triptofano in acido chinolinico (Egashira, et al., 2003, 2004) e inibiscono la formazione di niacina (Egashira, et al., 1995).

Il normale percorso dal triptofano alla niacina porta alla formazione del coenzima NAD, che è coinvolto in una grande varietà di processi cellulari, in particolare la produzione di energia, il mantenimento dello stato differenziato delle cellule attraverso la regolazione dell'espressione genica e l'attività dei fagociti.

Il glucosio e la niacinamide collaborano strettamente tra loro e con l'ormone tiroideo per il mantenimento e la riparazione di cellule e tessuti. Quando manca uno di questi fattori che producono energia, i cambiamenti nelle funzioni cellulari - una sorta di stato pre-infiammatorio - attivano i processi correttivi. L'esaurimento energetico è di per sé uno stato eccitatorio, che richiede un aumento di carburante e ossigeno. Ma quando le cellule sono esposte ai PUFA, la loro capacità di utilizzare il glucosio viene bloccata, aumentando l'esposizione ai grassi. I grassi saturi attivano l'enzima piruvato deidrogenasi, essenziale per l'uso efficiente del glucosio, mentre i PUFA lo bloccano. (Il ceppo di topi MRL ha un'elevata capacità di rigenerazione, associata alla tendenza a metabolizzare il glucosio piuttosto che gli acidi grassi). Gli effetti energetici negativi dei PUFA includono l'interferenza con la tiroide e il progesterone. Le risorse energetiche vengono soppresse, mentre i segnali infiammatori vengono amplificati e molte vie di regolazione (compreso il rifornimento di NAD dal triptofano) vengono deviate.

Nel feto, soprattutto prima che i grassi della dieta materna inizino ad accumularsi, i segnali provenienti dal tessuto leso producono i cambiamenti che portano rapidamente alla riparazione del danno, ma nel corso della vita successiva segnali simili producono riparazioni incomplete e, essendo inefficaci, tendono a essere intensificati e ripetuti, e alla fine i processi di riparazione difettosi diventano il problema principale. Sebbene si tratti di un problema ecologico, è possibile ridurre i danni evitando i grassi polinsaturi e le numerose tossine che si sinergizzano con essi, aumentando il glucosio, la niacinamide, l'anidride carbonica e altri fattori che supportano il metabolismo ad alta energia, tra cui un'adeguata esposizione alla luce a lunga lunghezza d'onda e l'evitamento di radiazioni nocive. Finché i fattori tossici sono presenti, è possibile utilizzare a scopo terapeutico e preventivo quantità maggiori di fattori protettivi come progesterone, tiroide, zucchero, niacinamide e anidride carbonica.

Per gli organismi interi o per le singole cellule, lo sviluppo dipende dall'adeguatezza dell'ambiente. La temperatura e la qualità del nutrimento sono importanti e, pensando alle altre caratteristiche speciali dei processi di crescita durante la gestazione, potremmo essere in grado di scoprire che alcuni dei compromessi che si fanno abitualmente nelle nostre vite più mature non sono necessari.

Un modo di vedere l'invecchiamento è che si tratta di un fallimento della rigenerazione o della guarigione, legato a cambiamenti nella natura dell'infiammazione.