Recenti pubblicazioni dimostrano che un eccesso di fosfati può aumentare l'infiammazione, l'atrofia dei tessuti, la calcificazione dei vasi sanguigni, il cancro, la demenza e, in generale, i processi di invecchiamento. Ciò è particolarmente importante a causa del crescente uso di fosfati come additivi alimentari.

In precedenza, le complicazioni della malattia renale cronica, con l'aumento del fosfato sierico, erano considerate specifiche di questa condizione, ma la scoperta di un gene regolatore del fosfato chiamato klotho (dal nome di una delle Parche della mitologia greca) ha causato un ripensamento del ruolo biologico del fosfato. Nel XIX secolo, il fosforo era comunemente chiamato "cibo per il cervello" e, dal 1970 circa, il suo coinvolgimento nella regolazione cellulare è diventato oggetto del pensiero riduzionista. L'ATP, adenosina trifosfato, è considerata la fonte di energia che guida il movimento delle cellule e le "pompe" che mantengono lo stato di vita, nonché la fonte dell'AMP ciclico che è un attivatore generale delle cellule e il donatore del gruppo fosfato che attiva un gran numero di proteine nella "cascata di fosforilazione". Quando i tessuti si calcificavano nel processo di invecchiamento, si dava la colpa al calcio (ignorando l'esistenza di cristalli di fosfato di calcio nei tessuti) e si consigliavano diete a basso contenuto di calcio. Recentemente, quando gli integratori di calcio non hanno prodotto gli effetti sperati, la colpa è stata attribuita al calcio, ignorando gli altri materiali presenti negli integratori, come citrato, fosfato, orotato, aspartato e lattato.

Ho una prospettiva diversa sulla "cascata della fosforilazione" e sulle altre funzioni del fosfato nelle cellule, basata in gran parte sulla mia visione del ruolo dell'acqua nella fisiologia cellulare. Secondo la visione popolare, uno stimolo provoca un cambiamento di forma in una proteina recettore, facendola diventare un enzima attivo, che catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato dall'ATP a un'altra proteina, facendole cambiare forma e attivandosi, e trasferendo gruppi fosfato ad altre molecole o rimuovendo fosfati da enzimi attivi, in reazioni a catena. Questa è biochimica standard, che si può fare in provetta.

A partire dal 1970, quando era già noto il coinvolgimento della fosforilazione nell'attivazione degli enzimi di degradazione del glicogeno, si cominciò a notare che l'enzima glicogeno fosforilasi si attivava immediatamente quando la cellula muscolare si contraeva e che la fosforilazione seguiva l'attivazione. La fosforilazione era coinvolta nell'attivazione dell'enzima, ma se qualcos'altro attivava prima l'enzima (cambiandone la forma), l'aggiunta del gruppo fosfato non poteva essere considerata causale, nel solito senso riduzionista. Si trattava di un partecipante a un processo causale complesso. Ho visto questo come un possibile esempio dell'effetto della modifica della struttura dell'acqua sulla struttura e sulla funzione delle proteine. Questa visione dell'acqua mette in discussione la rilevanza della biochimica in provetta.

Sono noti gli enzimi che diventano improvvisamente inattivi quando la temperatura si abbassa oltre un certo punto. Questo perché le proteine solubili si dispongono in modo tale che le loro regioni idrofobiche, le parti con catene laterali grasse degli aminoacidi, si trovino all'interno, mentre le parti della catena con aminoacidi idrosolubili si dispongono all'esterno, a contatto con l'acqua. La "bagnatura" dell'acqua, cioè la sua attività che tende a escludere le parti oleose della molecola proteica, diminuisce al diminuire della temperatura e alcune proteine si destabilizzano quando il gruppo relativamente idrofobico non viene più respinto dall'acqua fredda circostante. 

Nella cellula vivente, l'acqua è tutta a brevissima distanza da una superficie di grassi o di proteine simili ai grassi. In una serie di esperimenti, a partire dagli anni '60, Walter Drost-Hansen ha dimostrato che, indipendentemente dalla natura del materiale, l'acqua in prossimità di una superficie si modifica strutturalmente, diventando meno densa e più voluminosa. Quest'acqua è più "lipofila", adattandosi alla presenza di materiale grasso, come se fosse più fredda. Questo cambiamento nelle proprietà dell'acqua influisce anche sulla solubilità degli ioni, aumentando la solubilità del potassio e diminuendo quella del sodio, del magnesio e del calcio (Wiggins, 1973).

 Quando un muscolo si contrae, il suo volume diminuisce momentaneamente (Abbott e Baskin, 1962). In condizioni di pressione estremamente elevata, i muscoli si contraggono. In entrambe le situazioni, il processo di contrazione che produce lavoro è associato a una leggera riduzione del volume. Durante la contrazione di un muscolo o di un nervo, viene emesso calore e la temperatura aumenta. Durante il rilassamento, per recuperare dall'eccitazione, il calore viene assorbito (Curtin e Woledge, 1974; Westphal, et al., 1999; Constable, et al. 1997). Nel caso di un nervo, in seguito al riscaldamento prodotto dall'eccitazione, la temperatura del nervo scende al di sotto della temperatura iniziale (Abbot, et al., 1965). Lo stiramento di un muscolo provoca l'assorbimento di energia (Constable, et al., 1997). Cambiamenti energetici come questi, senza cambiamenti chimici associati, hanno portato alcuni ricercatori a concludere che la generazione di tensione muscolare è "guidata dall'entropia" (Davis e Rodgers, 1995). 

 La descrizione di Kelvin (1858) della fisica dell'acqua in una bolla di sapone, "... se una pellicola come una bolla di sapone viene ingrandita ... sperimenta un effetto di raffreddamento ...". ", descrive il comportamento di nervi e muscoli, che assorbono energia o calore quando si rilassano (o si allungano) e la rilasciano quando si eccitano/contraggono. 

Diversi gruppi di sperimentatori negli ultimi 60 anni hanno cercato di scoprire cosa succede al calore mancante; alcuni hanno suggerito un immagazzinamento elettrico o osmotico, mentre altri hanno dimostrato che l'allungamento genera ATP, sostenendo la tesi dell'immagazzinamento chimico. L'immagazzinamento fisico sotto forma di cambiamenti strutturali nel sistema acqua-proteine-lipidi, che interagiscono con cambiamenti chimici come la sintesi di ATP, non è stato quasi mai studiato.

I primi studi sulla chimica e sulla contrazione muscolare hanno rilevato che l'aggiunta di ATP a una soluzione viscosa di proteine estratte dal muscolo ne riduceva la viscosità e che la perdita di ATP dal muscolo ne causava l'indurimento, come nel rigor mortis; se il pH non era troppo acido, il muscolo morto si contraeva quando il contenuto di ATP diminuiva. Szent-Gyorgyi scoprì che un muscolo indurito dal rigor mortis diventava nuovamente morbido quando veniva aggiunto ATP. 

 Il rigor mortis è uno stato estremo di affaticamento o di esaurimento energetico. I primi studi sui muscoli hanno descritto il fenomeno della "contrattura da fatica", in cui il muscolo, quando raggiunge il punto in cui smette di rispondere alla stimolazione, è massimamente contratto (questo fenomeno è stato chiamato anche rilassamento ritardato). La contrattura ischemica, in assenza di circolazione sanguigna, si verifica quando il glicogeno del muscolo si esaurisce, cosicché l'ATP non può più essere prodotto in modo anaerobico (Kingsley, et al., 1991). Il rilassamento ritardato del muscolo ipotiroideo è un'altra situazione in cui è chiaro che l'ATP è necessario per il rilassamento. (Nel test del riflesso del tendine di Achille, la velocità di rilassamento è visibilmente rallentata nell'ipotiroidismo). Un'onda T ritardata nell'elettrocardiogramma e la contrattura diastolica del cuore in crisi mostrano lo stesso processo di rilassamento ritardato. L'integrazione dell'ormone tiroideo attivo, T3, può ripristinare rapidamente la normale velocità di rilassamento e i suoi effetti benefici sono stati dimostrati nell'insufficienza cardiaca (Pingitore, et al., 2008; Wang, et al., 2006; Pantos, et al., 2007; Galli, et al., 2008).

 Gran parte del magnesio presente nelle cellule è legato all'ATP e il complesso magnesio-ATP è un fattore di rilassamento muscolare. Una carenza di ATP o di magnesio contribuisce ai crampi muscolari. Quando una cellula viene stimolata e l'ATP rilascia fosfato inorganico, rilascia anche magnesio. Al di sopra di un pH di 6,7, il fosfato è doppiamente ionizzato: in questo stato ha lo stesso tipo di effetto strutturale sull'acqua che hanno il magnesio, il calcio e il sodio, causando una forte attrazione delle molecole d'acqua verso la carica elettrica concentrata dello ione. L'aumento del fosfato e del magnesio liberi si oppone all'effetto delle superfici dei grassi e delle proteine sulla struttura dell'acqua e tende a diminuire la solubilità del potassio nell'acqua e ad aumentare la tendenza "lipofobica" dell'acqua a ridurre al minimo i contatti con i grassi e con la superficie grassa delle proteine, causando un riarrangiamento delle proteine stesse. 

 Queste osservazioni relative alle interazioni tra acqua, soluti e proteine nei muscoli e nei nervi forniscono un contesto coerente per la comprensione della contrazione e della conduzione, che manca nelle descrizioni familiari basate su membrane, pompe e ponti incrociati, ma ritengo che forniscano anche un contesto unicamente utile per comprendere i possibili pericoli di un eccesso di fosfato libero nell'organismo.

 Alcune persone (M. Thomson, J. Gunawardena, A.K. Manrai) stanno dimostrando che i principi dell'azione di massa aiutano a semplificare la comprensione delle reti di fosforilazione e disfosforilazione coinvolte nel controllo cellulare. Ma indipendentemente dalla fosforilazione delle proteine, la presenza dello ione fosfato nell'acqua cellulare modifica la selettività ionica della cellula, spostando l'equilibrio verso un aumento dell'assorbimento di sodio e calcio e una diminuzione del potassio, tendendo a depolarizzare e "attivare" la cellula.

 Circa il 99% delle pubblicazioni che trattano il meccanismo della contrazione muscolare non menzionano la presenza di acqua, e un'analoga trascuratezza si riscontra nelle discussioni sui processi di produzione di energia nel mitocondrio. Il fallimento della produzione di energia mitocondriale porta alla perossidazione lipidica, all'attivazione di processi infiammatori e può causare la disintegrazione della struttura che produce energia. L'aumento dei fosfati diminuisce la produzione di energia mitocondriale (Duan e Karmazyn, 1989), provoca la perossidazione lipidica (Kowaltowski, et al., 1996) e attiva l'infiammazione, aumentando i processi di atrofia dei tessuti, fibrosi e cancro. Da circa vent'anni è chiaro che i problemi metabolici che causano la perdita di calcio dalle ossa provocano un aumento del calcio nei tessuti molli, come i vasi sanguigni. Fino a poco tempo fa si riteneva che il ruolo del fosfato nella formazione dei cristalli di fosfato di calcio fosse passivo, ma sono stati identificati alcuni effetti "meccanici" specifici. Ad esempio, l'aumento del fosfato aumenta la citochina infiammatoria osteopontina (Fatherazi, et al., 2009), che nell'osso è nota per attivare il processo di decalcificazione e nelle arterie è coinvolta nei processi di calcificazione (Tousoulis, et al., 2012). Nei reni, il fosfato promuove la calcificazione (Bois e Selye, 1956) e l'osteopontina, attraverso l'attivazione delle cellule T infiammatorie, è coinvolta nello sviluppo della glomerulonefrite e nelle reazioni infiammatorie della pelle (Yu, et al., 1998). Un'elevata quantità di fosfati nella dieta aumenta l'osteopontina sierica, così come il fosfato sierico e l'ormone paratiroideo, e aumenta la formazione di tumori nella pelle (Camalier, et al., 2010).  Oltre all'attivazione di cellule e sistemi cellulari, il fosfato (come altri ioni con un elevato rapporto tra carica e dimensioni, tra cui il citrato) può attivare i virus (Yamanaka, et al., 1995; Gouvea, et al., 2006). L'aromatasi, l'enzima che sintetizza gli estrogeni, è un enzima sensibile alla concentrazione di fosfato (Bellino e Holben, 1989).

 Più in generale, l'aumento dei fosfati nella dieta aumenta l'attività di un importante enzima regolatore, la protein chinasi B, che promuove la crescita degli organi. Una dieta ad alto contenuto di fosfati aumenta la crescita del fegato (Xu, et al., 2008) e dei polmoni (Jin, et al., 2007) e favorisce la crescita del cancro ai polmoni (Jin, et al., 2009). Una riduzione estrema del fosfato nella dieta non sarebbe tuttavia appropriata, perché una carenza di fosfato stimola le cellule ad aumentare il trasportatore di fosfato, incrementando l'assorbimento cellulare di fosfato, con un effetto simile all'eccesso di fosfato nella dieta, cioè la promozione del cancro ai polmoni (Xu, et al., 2010). La quantità ottimale di fosfato nella dieta e il suo equilibrio con altri minerali non sono stati determinati.

 Mentre un aumento del fosfato rallenta la produzione di energia mitocondriale, una diminuzione della sua concentrazione intracellulare aumenta la frequenza respiratoria e l'efficienza della formazione di ATP. Una "carenza" di acidi grassi polinsaturi ha questo effetto (Nogueira, et al., 2001), ma anche il consumo di fruttosio (Green, et al., 1993; Lu, et al., 1994).

In un esperimento del 1938 (Brown, et al.) che intendeva dimostrare l'essenzialità dei grassi insaturi, un uomo, William Brown, visse per sei mesi con una dieta da 2500 calorie composta da sciroppo di saccarosio, un litro di latte (in parte sotto forma di ricotta) e il succo di mezza arancia, oltre ad alcune vitamine e minerali. Gli sperimentatori hanno notato la sorprendente scomparsa della normale stanchezza dopo una giornata di lavoro, così come la normalizzazione della pressione alta e del colesterolo alto e la scomparsa definitiva della frequente emicrania che lo affliggeva da una vita. Il quoziente respiratorio è aumentato (producendo più anidride carbonica), così come il tasso di metabolismo a riposo. La parte più interessante dell'esperimento è stata la diminuzione dei fosfati nel sangue. In due misurazioni effettuate durante la dieta sperimentale, il fosforo inorganico plasmatico a digiuno era di 3,43 e 2,64 mg per 100 ml di plasma, mentre sei mesi dopo il ritorno a una dieta normale il valore era di 4,2 mg/100 ml. Sia la carenza di acidi grassi insaturi "essenziali" che l'elevato apporto di saccarosio hanno probabilmente contribuito ad abbassare il fosfato.

 Nel 2000, i ricercatori convinti che il fruttosio sia dannoso per la salute, hanno pensato che i suoi effetti nocivi sarebbero stati esacerbati dal suo consumo in combinazione con una dieta carente di magnesio. Undici uomini hanno consumato, per sei mesi, diete di prova con sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio o amido, insieme ad alcuni alimenti americani abbastanza normali, e con un contenuto di magnesio estremamente basso o leggermente carente. La conclusione degli autori è stata chiaramente indicata nel titolo dell'articolo: la combinazione di questi alimenti influisce negativamente sull'equilibrio minerale dell'organismo. 

 Tuttavia, analizzando i loro risultati nel contesto di questi altri studi sugli effetti del fruttosio sul fosfato, non credo che la loro conclusione sia corretta. Anche con un apporto di magnesio estremamente basso, sia il bilancio del magnesio che quello del calcio erano positivi, il che significa che in media i loro corpi accumulavano un po' di magnesio e di calcio, anche se gli uomini di età compresa tra i 22 e i 40 anni presumibilmente non stavano crescendo molto. L'accumulo costante di calcio e magnesio, con una ritenzione di calcio molto maggiore di quella di magnesio, significa che i minerali sono stati probabilmente incorporati per la maggior parte nelle ossa. Il loro bilancio dei fosfati, tuttavia, era leggermente negativo con la dieta "ad alto contenuto di fruttosio". Se lo zucchero aveva lo stesso effetto che aveva avuto su William Brown nel 1938 (e negli esperimenti sugli animali), una parte della perdita di fosfato era dovuta alla riduzione della quantità nel sangue e negli altri fluidi corporei, ma per continuare nei mesi dell'esperimento, una parte doveva rappresentare un cambiamento nella composizione delle ossa. Quando c'è più anidride carbonica nei fluidi corporei, il carbonato di calcio può essere depositato nelle ossa (Messier, et al., 1979). L'aumento dell'anidride carbonica potrebbe spiegare un prolungato bilancio negativo del fosfato, prendendo posto nelle ossa insieme al calcio e al magnesio. 

 Un altro effetto importante dell'anidride carbonica è la regolazione del calcio e del fosfato, aumentando l'assorbimento e la ritenzione di calcio (Canzanello, et al., 1995) e aumentando l'escrezione di fosfato. L'aumento dell'anidride carbonica (come gas disciolto) e del bicarbonato (come bicarbonato di sodio) aumenta l'escrezione di fosfato nelle urine, anche in assenza dell'ormone paratiroideo. Al di sotto del livello normale di bicarbonato sierico, il riassorbimento del fosfato da parte dei reni è notevolmente aumentato (Jehle, et al., 1999). L'acetazolamide aumenta la ritenzione di anidride carbonica da parte dell'organismo e aumenta la quantità di fosfato escreto nelle urine. 

Gran parte del calcio disciolto nel sangue è sotto forma di un complesso di calcio e bicarbonato, con una singola carica positiva (Hughes, et al., 1984). La mancata considerazione di questa forma complessa del calcio porta a errori nella misurazione della quantità di calcio nel sangue e nell'interpretazione dei suoi effetti fisiologici, compreso il suo comportamento intracellulare. L'iperventilazione può causare crampi ai muscoli scheletrici, costrizione dei vasi sanguigni ed eccitazione delle piastrine e di altre cellule; la rimozione di anidride carbonica dal sangue abbassa l'acido carbonico, modificando lo stato e la funzione del calcio. L'iperventilazione aumenta il fosfato e l'ormone paratiroideo e diminuisce il calcio (Krapf, et al., 1992).

Poiché gli estrogeni tendono a causare iperventilazione, abbassando l'anidride carbonica, il loro ruolo nel metabolismo dei fosfati dovrebbe essere studiato più a fondo. I lavori di Han, et al. (2002) e Xu, et al. (2003) hanno dimostrato che gli estrogeni aumentano il riassorbimento del fosfato da parte del rene, ma gli estrogeni aumentano anche il cortisolo, che diminuisce il riassorbimento, per cui è necessario considerare il ruolo degli estrogeni nell'intero sistema. 

 Questo effetto di solubilizzazione del calcio da parte del bicarbonato, combinato con il suo effetto fosfaturico, spiega probabilmente l'effetto rilassante dell'anidride carbonica sui vasi sanguigni e sulla muscolatura liscia bronchiale e la prevenzione della calcificazione vascolare da parte degli ormoni tiroidei (Sato, et al., 2005, Tatar, 2009, Kim, et al., 2012). La distensibilità dei vasi sanguigni e del cuore, aumentata dall'anidride carbonica, è ridotta nell'ipotiroidismo, nell'insufficienza cardiaca e dal fosfato. 

 Se da un lato il fruttosio abbassa il fosfato intracellulare, dall'altro riduce la quantità che l'intestino assorbe dagli alimenti (Kirchner, et al., 2008) e lo studio Milne-Nielsen suggerisce che aumenta la perdita di fosfato attraverso i reni. La proteina "anti-invecchiamento" klotho aumenta la capacità dei reni di espellere il fosfato (Dërmaku-Sopjani, et al., 2011) e, come il fruttosio, favorisce la produzione di energia e mantiene la termogenesi (Mori, et al., 2000). 

 L'abbassamento della quantità di fosfato nel sangue consente di ridurre l'ormone paratiroideo. Se da un lato l'ormone paratiroideo impedisce il riassorbimento del fosfato da parte dei reni, dall'altro provoca il rilascio di serotonina da parte dei mastociti (e la serotonina aumenta il riassorbimento del fosfato da parte dei reni) e forse ha altri effetti pro-infiammatori.  Ad esempio, l'eliminazione del gene PTH compensa gli effetti dannosi (accelerazione della calcificazione e dell'osteoporosi) dell'eliminazione del gene klotho, apparentemente impedendo l'aumento dell'osteopontina (Yuan, et al., 2012). La niacinamide è un altro nutriente che abbassa il fosfato sierico (Cheng, et al., 2008), inibendo l'assorbimento intestinale (Katai, et al., 1989) e riducendo il riassorbimento da parte dei reni (Campbell, et al., 1989). La riduzione degli acidi grassi liberi da parte della niacinamide, che inibisce la lipolisi e protegge l'utilizzo del glucosio a fini energetici, potrebbe essere coinvolta nel suo effetto sul fosfato (per analogia con l'azione di riduzione del fosfato dovuta alla carenza di acidi grassi polinsaturi). L'aspirina è un'altra sostanza antilipolitica (de Zentella, et al., 2002) che stimola la produzione di energia dallo zucchero e abbassa il fosfato, forse in combinazione con una migliore ritenzione di magnesio (Yamada e Morohashi, 1986).

 Una dieta che fornisca una quantità di calcio sufficiente a limitare l'attività delle ghiandole paratiroidi e che sia povera di fosfati e di grassi polinsaturi, con lo zucchero piuttosto che l'amido come carboidrato principale, eventualmente integrata da niacinamide e aspirina, dovrebbe aiutare a evitare alcuni dei processi degenerativi associati al fosfato elevato: affaticamento, insufficienza cardiaca, disordine motorio, ipogonadismo, infertilità, calcificazione vascolare, enfisema, cancro, osteoporosi e atrofia della pelle, del muscolo scheletrico, dell'intestino, del timo e della milza (Ohnishi e Razzaque, 2010; Shiraki-Iida, et al. , 2000; Kuro-o, et al., 1997; Osuka e Razzaque, 2012). Gli alimenti naturalmente più ricchi di fosfato, rispetto al calcio, sono i cereali, i legumi, le carni e il pesce. Molti alimenti preparati contengono fosfati aggiunti. Gli alimenti con un rapporto più elevato e sicuro tra calcio e fosfato sono le foglie, come il cavolo, le cime di rapa e le cime di barbabietola, e molti frutti, latte e formaggio. Il caffè, oltre a essere una buona fonte di magnesio, è probabilmente utile per abbassare il fosfato, grazie al suo antagonismo con l'adenosina (Coulson, et al., 1991).

Sebbene l'aumento dei fosfati provochi generalmente una calcificazione vascolare (aumentando la rigidità, con un aumento della pressione arteriosa sistolica), quando un alto livello di fosfati alimentari proviene da latte e formaggio, è epidemiologicamente associato a una riduzione della pressione arteriosa (Takeda, et al., 2012).

 La tossicità dei fosfati offre alcuni spunti interessanti sullo stress e sull'invecchiamento, contribuendo a spiegare gli effetti protettivi di anidride carbonica, ormone tiroideo, zucchero, niacinamide e calcio. Inoltre, suggerisce che altre sostanze naturali utilizzate come additivi alimentari dovrebbero essere studiate più a fondo. Un eccesso di acido citrico, ad esempio, potrebbe attivare le cellule tumorali dormienti (Havard, et al., 2011) ed è stato associato alla comparsa di tumori (Blüml, et al., 2011). La ricerca nutrizionale ha appena iniziato a studiare i rapporti ottimali tra minerali, grassi, aminoacidi e altri elementi presenti negli alimenti e il modo in cui interagiscono con i tossici naturali, gli antinutrienti e gli interferenti ormonali presenti in molti organismi utilizzati per l'alimentazione.