Nel periodo in cui le mestruazioni e la fertilità terminano, è più probabile che si verifichino alcuni problemi biologici. Tra i 50 e i 55 anni, circa il 60% delle donne manifesta ripetuti episodi di vampate e sudorazione. Asma, emicrania, epilessia, artrite, vene varicose, aneurismi, orticaria, riduzione della funzionalità polmonare, ipertensione, ictus e colite interstiziale sono alcuni degli altri problemi che spesso iniziano o peggiorano in menopausa, ma che normalmente non sono considerati in relazione causale con essa.

Recentemente, le vampate di calore sono state prese in considerazione più seriamente, a causa della loro associazione con l'aumento dell'infiammazione, delle malattie cardiache e del rischio di demenza. Intorno alla stessa età, tra i 40 e i 50 anni, gli uomini iniziano ad avere un improvviso aumento di alcuni degli stessi problemi di salute, tra cui sudorazione notturna, ansia e insonnia. In entrambi i sessi, l'elevata incidenza della depressione in questa fascia d'età è stata solitamente spiegata "psicologicamente", piuttosto che biologicamente.

Quando l'industria degli estrogeni ha iniziato a concentrarsi sulle donne in età menopausale (dopo gli anni disastrosi della vendita di estrogeni come farmaci per la fertilità), la terapia di "sostituzione degli estrogeni" è stata promossa come cura per i problemi associati alla menopausa, tra cui le vampate di calore, che venivano spiegate come il risultato di una carenza di estrogeni. Negli ultimi anni, tuttavia, l'espressione "carenza di estrogeni" è stata sostituita dall'espressione "astinenza da estrogeni", perché si è scoperto che le donne che soffrono di vampate di calore non hanno necessariamente meno estrogeni nel flusso sanguigno rispetto alle donne che non hanno vampate di calore.

Insieme a questo cambiamento di terminologia, è stato riconosciuto che i cambiamenti nel sistema di regolazione della temperatura nel cervello, piuttosto che nella quantità di estrogeni, sono responsabili delle vampate di calore, ma la medicina tradizionale ha accuratamente evitato di indagare su questo argomento. Gli effetti degli estrogeni sul sistema termoregolatore sono molto chiari, ma la visione medica standard è che la fisiologia delle vampate di calore semplicemente non è compresa.

Poiché la letteratura medica descrive arditamente i meccanismi del sistema circolatorio e le cause di problemi importanti come l'infarto, l'ipertensione e l'ictus, è strano che non abbia una spiegazione per le "vampate di calore".

Ma se si considera la situazione dal punto di vista storico, credo che questa ignoranza selettiva sia necessaria per proteggere alcune dottrine che sono diventate molto importanti per la medicina convenzionale.

Quando i medici parlano di malattie del cuore e del sistema circolatorio, è frequente che dicano che gli estrogeni sono protettivi, perché fanno rilassare e dilatare i vasi sanguigni, migliorando la circolazione e prevenendo l'ipertensione. Il fatto che gli estrogeni aumentino la formazione di ossido nitrico, un vasodilatatore, è spesso citato come uno dei suoi effetti benefici. Ma nel caso delle vampate di calore, il problema è proprio la dilatazione dei vasi sanguigni e gli estrogeni vengono comunemente prescritti per prevenire la dilatazione episodica dei vasi sanguigni che costituisce la vampata di calore. L'ossido nitrico aumenta nelle donne in concomitanza con la menopausa (Watanabe et al., 2000) e viene incrementato dalle infiammazioni, e le vampate di calore sono associate a vari mediatori dell'infiammazione, ma, per quanto ne so, nessuno ha misurato la produzione di ossido nitrico durante una vampata di calore. Gli inibitori della formazione di ossido nitrico riducono la vasodilatazione durante le vampate di calore (Hubing, et al., 2010).

A partire dagli anni '40, la dottrina secondo cui la menopausa è il risultato di cambiamenti nelle ovaie, che comportano un esaurimento degli ovuli e una conseguente perdita di produzione di estrogeni, è stata ampiamente insegnata agli studenti di medicina. Negli anni '70, il tabù di discutere pubblicamente della menopausa stava svanendo e i mass media iniziarono a insegnare al pubblico che le vampate di calore sono il risultato di una carenza di estrogeni e che la "sostituzione degli estrogeni" è il trattamento più appropriato ed efficace; nei 20 anni successivi, quasi la metà delle donne statunitensi iniziò ad assumerli nel periodo della menopausa. Questa pratica è diventata di routine in un periodo in cui la "medicina basata sull'evidenza" veniva promossa come nuovo standard, ma non c'era alcuna prova che le donne che soffrivano di vampate di calore fossero carenti di estrogeni (anzi, c'era la prova che non lo erano), e c'era la prova che le vampate di calore iniziavano quando mancava la prima mestruazione, che coincideva con la mancata produzione di un corpo luteo funzionale, che impediva la produzione di una quantità normale di progesterone. Ma la vecchia e sciocca dottrina della carenza viene spesso ribadita dai professori, come se non ci fossero dubbi (per esempio, Rance, 2009; Bhattacharya e Keating, 2012). Questo persistente disinteresse per le prove importanti sulla natura della menopausa e dei suoi sintomi è stato guidato dall'industria degli estrogeni, che ha iniziato negli anni '30 a chiamare l'estrogeno "l'ormone femminile", ignorando i fatti sui ruoli biologici degli estrogeni e del progesterone, perché le sostanze chimiche con effetti estrogenici erano numerose ed economiche, mentre il progesterone era costoso e non aveva equivalenti sintetici. Quando l'industria farmaceutica iniziò a promuovere l'estrogeno come ormone femminile per prevenire l'aborto, era già noto che poteva produrre aborto, oltre a provocare infiammazioni e cancro, e alcuni dei più famosi ricercatori sugli estrogeni avevano messo in guardia dai suoi molteplici pericoli negli anni '30.

La menopausa è un importante punto di riferimento dell'invecchiamento e se il suo significato viene radicalmente frainteso, è improbabile una comprensione coerente dell'invecchiamento e, senza la comprensione della perdita di funzioni con l'età, non riusciremo a capire veramente la vita. In particolare, le vere cause dei molti problemi gravi che si verificano in concomitanza con la menopausa saranno ignorate. Trovare le cause di un'apparentemente banale vampata di calore influenzerà il modo in cui comprendiamo l'invecchiamento e le sue malattie.

Se si ritiene che un evento comune abbia una certa importanza di per sé, o sia strettamente correlato a qualcosa di importante, verrà descritto con attenzione e le sue caratteristiche generali diventeranno parte della comprensione comune. È chiaro che la nostra cultura medica non ha considerato la vampata di calore importante, perché ci sono ancora medici che credono che la vampata di calore rappresenti un aumento della temperatura corporea causato da un improvviso aumento della produzione di calore, che a volte spiegano come una fluttuazione verso l'alto dell'attività della ghiandola tiroidea. La misurazione della temperatura corporea prima e durante le vampate di calore ha dimostrato chiaramente che la temperatura interna si abbassa leggermente a causa delle vampate di calore, poiché il calore viene disperso dalla pelle, come conseguenza della vasodilatazione. I fisiologi studiano le differenze di termoregolazione tra uomini e donne e gli effetti degli ormoni sulla termoregolazione da oltre 70 anni, ma la professione medica negli Stati Uniti non ha mostrato quasi alcun interesse per l'argomento per circa 50 anni.

La dottrina di August Weismann del "soma mortale, linea germinale immortale" ha portato a postulare che le cellule "germinali primordiali" migrassero nell'ovaio (costituito da cellule "somatiche") durante lo sviluppo embrionale e che il bambino nascesse con una riserva di cellule germinali che si esauriva durante la vita riproduttiva, spiegando il declino della fertilità con l'invecchiamento. Il fatto che i cicli mestruali finissero proprio nel momento in cui terminava la fertilità era spiegato dall'idea che l'ovulazione provocasse il rilascio di estrogeni, e che l'assenza di ovuli causasse la mancata produzione di estrogeni, e che l'assenza di estrogeni portasse al fallimento dei cambiamenti ciclici dell'utero. Tutto ciò era dedotto da un'ideologia errata sulla natura della vita. 

Il cancro dell'endometrio (rivestimento) dell'utero e il cancro al seno erano noti per essere rispettivamente il primo e il secondo tumore, prodotti dall'esposizione ininterrotta agli estrogeni (per esempio, Lipshutz, 1950). L'indagine sulle cause del cancro dell'endometrio ha dimostrato che le donne con cicli anovulatori, che non producevano progesterone o che ne avevano una produzione ridotta, sviluppavano una crescita eccessiva dell'endometrio e che queste erano le donne che in seguito avevano maggiori probabilità di sviluppare un cancro dell'endometrio. Il picco di incidenza del cancro dell'endometrio si registra negli anni della postmenopausa, a causa dell'esposizione prolungata agli estrogeni, non contrastati dal progesterone. La convinzione medica* che "l'ovulazione produce estrogeni" e che l'assenza di mestruazioni significhi assenza di estrogeni è stata molto dannosa per la salute delle donne.

Diversi laboratori, dagli anni '50 agli anni '80, hanno studiato le cause dell'infertilità legata all'età. A.L. Soderwall, tra gli altri, ha dimostrato che un eccesso di estrogeni rende impossibile per l'utero mantenere una gravidanza. 

Successivamente, il suo laboratorio ha dimostrato che né le alterazioni degli ovuli né quelle dell'utero possono spiegare l'infertilità legata all'età. Cicli ormonali ipofisari alterati, derivanti da cambiamenti nel cervello, potrebbero spiegare i principali cambiamenti nelle ovaie e nell'utero. Altri sperimentatori, tra cui P.M. Wise, V.M. Sopelak e R.L. Butcher (1982), P. Ascheim (1983) e D.C. Desjardins (1995) hanno chiarito le interazioni tra le ovaie e il cervello. Ad esempio, quando le ovaie di un animale anziano vengono trapiantate in un animale giovane, sono in grado di funzionare in risposta al nuovo ambiente, ma quando le ovaie di un animale giovane vengono trapiantate in un animale anziano, non riescono a ciclare. Tuttavia, se le ovaie vengono rimosse da un animale giovane, in modo che viva fino all'età normale dell'infertilità senza essere regolarmente esposto a picchi di estrogeni, sarà in grado di sostenere cicli normali quando gli vengono trapiantate ovaie giovani. Se invece riceve supplementi di estrogeni per tutta la vita, le giovani ovaie trapiantate non riusciranno ad avere cicli.

Il lavoro di Desjardins e altri ha dimostrato che i radicali liberi generati dall'interazione degli estrogeni e del ferro con gli acidi grassi insaturi sono responsabili del danneggiamento delle cellule cerebrali (Desjardins, et al., 1992). Le cellule nervose inibitorie danneggiate permettono all'ipofisi di rimanere in uno stato cronicamente attivo; nei ratti anziani, questo può produrre uno stato di estro costante. Diversi gruppi (Powers, et al., 2006; Everitt, et al., 1980; Telford, et al., 1986) hanno dimostrato che l'asportazione dell'ipofisi può allungare notevolmente la durata della vita, se si integra l'ormone tiroideo.

Uno dei "modelli" animali utilizzati per studiare le vampate di calore è l'astinenza da morfina.  Il modello sembra pertinente alle vampate di calore umane, perché gli estrogeni possono fermare le vampate di calore da astinenza da morfina e gli effetti acuti e cronici degli estrogeni sul sistema cervello-ipofisi-ovaio coinvolgono le endorfine e i nervi oppioidi (Merchenthaler, et al., 1998; Holinka, et al., 2008).

Nei ratti giovani, l'astinenza improvvisa da morfina, causata dall'iniezione dell'antiopiato naloxone, provoca un arrossamento della pelle della coda, con un aumento della temperatura di pochi gradi, e una leggera diminuzione della temperatura corporea centrale. Tuttavia, gli animali anziani rispondono all'astinenza in due modi diversi. Un gruppo ha risposto al naloxone con un arrossamento esagerato e una diminuzione della temperatura interna. L'altro gruppo di ratti anziani, che aveva già una temperatura corporea più bassa, non ha avuto alcuna vampata (Simpkins, 1994). Credo che questo fornisca un'idea del motivo per cui il trattamento della menopausa con estrogeni può alleviare alcune vampate di calore: il trattamento con estrogeni potrebbe creare uno stato di resistenza alle vampate simile a quello degli animali anziani più freddi dell'esperimento di Simpkins.

È noto da tempo, grazie a studi condotti su animali e persone, che gli estrogeni abbassano la temperatura corporea e che ciò comporta una tendenza ad aumentare il flusso sanguigno verso la pelle in risposta a una determinata temperatura ambientale, cioè il "set-point" della temperatura viene abbassato dagli estrogeni. Oltre ad aumentare la perdita di calore, gli estrogeni diminuiscono la produzione di calore. Questi effetti fisiologici degli estrogeni possono essere osservati nel normale ciclo mestruale, con il progesterone che ha l'effetto opposto degli estrogeni sul tasso metabolico, sulla circolazione cutanea, sulla temperatura corporea e sulla perdita di calore. Questo provoca il noto aumento della temperatura quando si verifica l'ovulazione. Occasionalmente, le giovani donne sperimentano vampate di calore durante la fase luteale del ciclo mestruale, a causa di una produzione insufficiente di progesterone, o durante le mestruazioni, quando il corpo luteo smette di produrre progesterone.

Gli estrogeni aumentano gli acidi grassi liberi circolanti nel sangue, spostando il metabolismo dall'ossidazione del glucosio a quella dei grassi e riducendo il metabolismo ossidativo, ad esempio abbassando la funzione tiroidea (Vandorpe e Kühn, 1989). Questi cambiamenti sono analoghi a quelli del digiuno, in cui il metabolismo si sposta verso l'ossidazione degli acidi grassi per ottenere energia, provoca una diminuzione della temperatura corporea e in alcuni animali porta a uno stato di torpore o ibernazione.

Nonostante la diminuzione del metabolismo ossidativo, gli estrogeni stimolano la corteccia surrenale, sia direttamente che indirettamente attraverso il cervello e l'ipofisi, aumentando la produzione di cortisolo. Il cortisolo, aumentando il turnover delle proteine, può aumentare la produzione di calore, ma questo effetto non è necessariamente sufficiente a mantenere una temperatura corporea normale. Aumenta il glucosio nel sangue, soprattutto bloccandone l'utilizzo per la produzione di energia, ma il glucosio deriva dalla scomposizione delle proteine muscolari. Consente di immagazzinare una parte del glucosio sotto forma di grasso. Un aumento improvviso della quantità di glucosio può abbassare l'adrenalina, mentre un eccesso cronico di cortisolo tende a sopprimere l'adrenalina. La sindrome di Cushing (prodotta da un eccesso di cortisolo) comporta comunemente vampate di calore e depressione, entrambe probabilmente legate alla diminuzione dell'azione dell'adrenalina. Sebbene i cambiamenti biologici che si verificano in menopausa e durante le vampate di calore siano molto simili ad alcune delle azioni dirette degli estrogeni, e sebbene la menopausa stessa sia il risultato di un'esposizione prolungata agli estrogeni, dosi molto elevate di estrogeni possono, in molte donne (così come nei ratti dipendenti dalla morfina), fermare le vampate. In alcuni degli esperimenti pubblicati sugli animali, le dosi efficaci di estrogeni erano circa 2000 volte il normale e in alcuni studi sull'uomo la dose era 30 volte il normale. Bloccando la produzione di calore, i trattamenti con estrogeni potrebbero creare condizioni simili a quelle dei ratti anziani raffreddati di Simpkin, che non riuscivano ad avere vampate di calore durante l'astinenza da morfina. È noto che il trattamento con estrogeni in menopausa abbassa la temperatura (Brooks et al., 1994).

Da quando la Women's Health Initiative ha reso noti i pericoli degli estrogeni, c'è stato un certo interesse per i trattamenti alternativi delle vampate di calore. Poiché una ridotta produzione di progesterone è stata associata alle vampate di calore per diversi decenni, non sorprende che ora venga testata come alternativa agli estrogeni. Recentemente, è stato dimostrato che 300 mg di progesterone orale sono efficaci per ridurre le vampate di calore e che, un mese dopo la sua interruzione, le vampate di calore erano ancora meno frequenti rispetto a prima (Prior e Hitchcock, 2012). In precedenza, il progesterone transdermico era risultato efficace (Leonetti et al., 1999).

Uno degli effetti del progesterone è quello di stabilizzare la glicemia. In un esperimento è stato riscontrato che le vampate di calore aumentano abbassando la glicemia e diminuiscono aumentando moderatamente la glicemia (Dormire e Reame, 2003).

L'ipoglicemia aumenta l'ormone cerebrale, l'ormone di rilascio della corticotropina, CRH (Widmaier, et al., 1988), che aumenta l'ACTH e il cortisolo. Il CRH causa vasodilatazione (Clifton, et al., 2005) ed è più attivo in presenza di estrogeni. Le donne in menopausa sono più sensibili ai suoi effetti e quelle con le vampate di calore più gravi sono le più reattive (Yakubo, et al., 1990).

La prima reazione a una diminuzione del glucosio nel sangue, almeno negli individui sani, è l'aumento dell'attività del sistema nervoso simpatico, con un incremento dell'adrenalina, che induce il fegato a liberare il glucosio dalle sue riserve di glicogeno. L'effetto dell'adrenalina sul fegato è molto rapido, ma l'adrenalina agisce anche sul cervello, stimolando il CRH, che induce l'ipofisi a secernere l'ACTH, che stimola la corteccia surrenale a rilasciare il cortisolo, il quale, in vari modi, provoca l'aumento della glicemia, provocando di conseguenza una diminuzione dell'attività del sistema nervoso simpatico. Anche quando le scorte di glicogeno del fegato sono adeguate, il sistema va in circolo ritmicamente, ripetendosi di solito ogni 90 minuti circa nel corso della giornata.

L'attività nervosa simpatica provoca tipicamente una vasocostrizione della pelle e delle estremità, riducendo la perdita di calore, ma i piccoli cicli del sistema normalmente non vengono notati, se non come piccoli cambiamenti nella vigilanza o nell'appetito. Con l'avanzare dell'età, la maggior parte dei tessuti diventa meno sensibile all'adrenalina e alla stimolazione nervosa simpatica e l'organismo si affida sempre più alla produzione di cortisolo per mantenere la glicemia. Molti dei cambiamenti che si verificano intorno alla menopausa, come l'aumento degli acidi grassi liberi e la diminuzione della disponibilità di glucosio, aumentano la sensibilità dei nervi CRH, facendo sì che le fluttuazioni del sistema adrenergico provochino maggiori aumenti di ACTH e cortisolo. Gli estrogeni sono un altro fattore che aumenta la sensibilità dei nervi CRH, mentre gli acidi grassi insaturi (Widmaier, et al. 1995) e la serotonina (Buckingham, et al., 1982) sono altri fattori che la stimolano. La serotonina, come la noradrenalina, aumenta con l'ipoglicemia (Vahabzadeh, et al., 1995) e gli estrogeni contribuiscono all'ipoglicemia, compromettendo il sistema di controregolazione (Cheng e Mobbs, 2009).

Con la riduzione degli effetti vasocostrittivi dei nervi simpatici e l'aumento dell'attività del CRH, la vasodilatazione ciclica sotto l'influenza del cortisolo diventa più evidente. Con l'inizio della menopausa, e in proporzione al numero e all'intensità dei sintomi (sulla Scala di Greene Climacteric), la secrezione giornaliera di cortisolo è aumentata (Cagnacci, et al., 2011).

Una volta scartata la dottrina ideologica della menopausa come carenza di estrogeni, è possibile vedere le sue caratteristiche come indizi dei modi in cui lo "stress" contribuisce alla degenerazione legata all'età dei vari sistemi del corpo: non solo il sistema riproduttivo, ma anche il sistema immunitario, i processi nutritivi, di crescita e di riparazione e i processi motivazionali, emotivi e cognitivi del sistema nervoso. I cambiamenti che si verificano in menopausa non sono uguali per tutte le donne, ma i modi in cui variano possono essere compresi in termini di principi biologici fondamentali di energia e adattamento che sono universali. Ogni tipo di cellula e organo è soggetto a lesioni, che in alcuni casi sono cumulative. Nel fegato sano, che immagazzina glicogeno, le tossine possono essere inattivate, ad esempio combinandosi con l'acido glucuronico, derivato dal glucosio immagazzinato. In caso di lesioni, come l'alcolismo combinato con una dieta contenente grassi polinsaturi, la capacità di disintossicazione del fegato si riduce. Anche in una fase iniziale, prima che si verifichi una fibrosi significativa, la ridotta attività del fegato provoca l'accumulo di estrogeni nell'organismo. Le preziose azioni degli estrogeni, in salute, sono esercitate per un breve periodo, poi la sintesi degli estrogeni viene interrotta e la loro escrezione ne riduce l'attività, ma quando la funzione del fegato è compromessa, l'attività degli estrogeni continua, causando un ulteriore deterioramento della funzione epatica, nonché lesioni ai nervi, come descritto da Desjardins, e gli spostamenti di energia sistemica e le attivazioni da stress di cui sopra.

Oltre a ridurre la capacità di disintossicazione del fegato, lo stress, l'ipoglicemia, la malnutrizione, l'ipotiroidismo e l'invecchiamento possono causare una sintesi inappropriata e continua di estrogeni. Con l'invecchiamento, gli estrogeni iniziano a essere prodotti in tutto il corpo: nel grasso, nei muscoli, nella pelle, nelle ossa, nel cervello, nel fegato, nel seno, nell'utero, ecc. I grassi polinsaturi sono un fattore importante nell'induzione e nell'attivazione dell'enzima aromatasi, che sintetizza gli estrogeni.

L'aumento della sintesi di estrogeni, con l'aromatasi, e la diminuzione della loro escrezione, da parte del fegato e dei reni, sono solo due dei processi che influiscono sull'influenza degli estrogeni durante l'invecchiamento. Lo stress cellulare (chimico, meccanico, ipossiemico, ipoglicemico [Clere, et al., 2012; Aguirre, et al., 2007, Zaman, et al., 2006, Saxon, et al., 2007; Tamir, et al., 2002; Briski, et al., 2010]) aumenta i recettori degli estrogeni (che attivano il CRH e la risposta allo stress). La presenza di recettori per gli estrogeni significa che gli estrogeni saranno legati all'interno delle cellule, dove agiranno per modificarle. Prima che gli estrogeni possano raggiungere il fegato per essere inattivati, devono essere rilasciati dalle cellule. Normalmente, la produzione ciclica di progesterone svolge questa funzione, distruggendo le proteine che legano gli estrogeni. Il progesterone inibisce anche l'aromatasi che sintetizza gli estrogeni e sposta l'attività di altri enzimi, tra cui le solfatasi e le deidrogenasi, in un processo completo di eliminazione della presenza e dell'attività degli estrogeni. In menopausa, quando l'ovaio non produce più il progesterone ciclico, tutti questi processi di inattivazione degli estrogeni falliscono. In assenza di progesterone, il cortisolo diventa più attivo, aumentando l'attività dell'aromatasi, che ora diventa cronica e progressiva. La diminuzione del progesterone provoca molti altri cambiamenti, tra cui l'aumento della conversione degli acidi grassi polinsaturi in prostaglandine e la formazione di ossido nitrico, tutti fattori che contribuiscono alla tendenza alle vampate di calore.

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*I limiti del sistema di credenze o della coscienza della medicina statunitense sono ben definiti dagli argomenti inclusi nell'Index Medicus, pubblicato dal 1879 al 2004 dall'Ufficio del Chirurgo Generale dell'Esercito degli Stati Uniti, dall'Associazione Medica Americana e dalla Biblioteca Nazionale di Medicina, in tempi diversi. Se si cerca un argomento importante di fisiologia o biochimica in un indice di pubblicazioni scientifiche come Biological Abstracts o Chemical Abstracts, e poi si cerca lo stesso argomento nell'Index Medicus, si troveranno differenze sorprendenti: lunghi ritardi e atteggiamenti antagonisti. All'inizio le discrepanze sembrano ridicole e difficili da spiegare, ma credo che si possano spiegare riconoscendo che i redattori delle riviste mediche considerano la scienza come un loro nemico.