Il nome "ormone della crescita" è fuorviante: lo stress produce crescita somatica, in un processo chiamato "ormesi". L'esercizio fisico produce edema muscolare, in misura simile a quello prodotto dal GH; l'edema stimola la crescita, ma l'effetto del GH non è limitato a ossa e muscoli.

Identità del GH: ambiguità molecolare, modifiche complesse che trasformano una sostanza in molte; la sua evoluzione suggerisce un ruolo nella regolazione dell'acqua. La dottrina della "molecola specifica", del "recettore specifico" e degli effetti specifici è un mito.

Il problema dell'osmoregolazione - mantenere l'acqua sotto controllo - è coinvolto in modo centrale nello stress.

Nei mammiferi, i reni e l'intestino sono i principali regolatori dell'equilibrio idrico.

Il GH è un ormone dello stress. I suoi effetti possono essere prodotti per via osmotica, ad esempio inducendo la produzione di latte e la crescita della cartilagine, attraverso uno shock osmotico (diluizione).

Gli estrogeni producono un aumento del GH e ne aumentano la produzione in caso di stress.

L'ossido nitrico è un radicale libero pro-invecchiamento indotto dagli estrogeni, che rilascia GH; tutti e tre producono edema.

Dietro l'edema, l'ipossia, l'ipocarbia; gli acidi grassi liberi, il diabete, le perdite vascolari, le alterazioni degenerative dei reni, le alterazioni del tessuto connettivo, l'ispessimento della membrana basale, la degenerazione della retina. Gli stessi cambiamenti si verificano nell'invecchiamento: aumento della permeabilità, malattie renali, cambiamenti del tessuto connettivo.

L'assenza di GH protegge i reni dalla degenerazione. L'osteoartrite, una condizione caratteristica dell'invecchiamento, è causata dagli estrogeni e dal GH.

Alcuni studi hanno rilevato che l'insufficienza cardiaca e la riparazione ossea non sono migliorate dal GH; il GH è molto alto durante l'insufficienza cardiaca, in cui l'edema contribuisce al problema; la sindrome del tunnel carpale, le mialgie, la crescita dei tumori, la ginecomastia e molti altri problemi sono stati prodotti dai trattamenti con GH.

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L'ormone della crescita bovino è usato per far sì che le mucche diano più latte.

L'ormone della crescita umano dovrebbe rendere gli uomini magri e muscolosi, non aumentare la loro produzione di latte.

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Recentemente ho ascoltato un'intervista a Robert Sapolsky, che descriveva i cambiamenti che preparano l'organismo ad affrontare uno stress a breve termine. Diceva che gli ormoni che mobilitano l'energia, l'adrenalina e il cortisolo, aumentano, mentre gli ormoni che non contribuiscono a risolvere il problema immediato, compresi gli ormoni sessuali e l'ormone della crescita, vengono soppressi, per risparmiare energia; i processi di crescita e riproduttivi possono essere sospesi per i pochi minuti di stress acuto, per rendere l'organismo più capace di soddisfare i suoi bisogni acuti. Ha ribadito: L'ormone della crescita viene soppresso dallo stress.

Sapolsky ha svolto un lavoro molto interessante sulla soppressione del testosterone da parte dello stress e sul modo in cui le cellule cerebrali vengono uccise dall'esposizione prolungata ai glucocorticoidi. Ha dimostrato che se viene fornito del glucosio supplementare, le cellule cerebrali possono sopravvivere all'esposizione al cortisolo. Nel corpo, l'adrenalina e i glucocorticoidi aumentano la disponibilità di glucosio.

Nell'intervista radiofonica non ha avuto il tempo di fornire molti dettagli, ma mi è sembrato che non stesse parlando dello stesso ormone della crescita di cui ho letto e cercato di capire per anni. Poiché mi è stato chiesto di scrivere sugli attuali usi anti-invecchiamento del GH e sul suo impiego nell'industria lattiero-casearia, le dichiarazioni di Sapolsky mi hanno fatto decidere di riflettere su alcune questioni relative a questo ormone.*

*Se Sapolsky avesse parlato solo di topi e ratti, la sua affermazione sarebbe stata generalmente accurata. L'adrenalina stimola le cellule pituitarie dei ratti a secernere GH e, poiché entrambi aumentano la quantità di acidi grassi liberi in circolo, è possibile che il GH dei ratti sia soppresso da un eccesso di acidi grassi.

Il nome "ormone della crescita" è stato dato molto prima che venisse effettivamente trovato, e la sostanza con questo nome risulta essere coinvolta in molti processi diversi dalla crescita. Viene somministrato alle mucche per far loro produrre più latte e viene somministrato alle persone con lo scopo di renderle magre e muscolose e con la speranza di costruire ossa più forti.

Non sorprende che l'ormone della crescita aiuti lo sviluppo del seno e promuova la produzione di latte, poiché è molto simile alla prolattina. Il GH e la prolattina fanno parte di una famiglia di proteine che si sono allontanate l'una dall'altra nel corso dell'evoluzione, ma hanno ancora molti effetti sovrapposti.

Quando il GH viene trattato come farmaco, si suppone che abbia un'identità discreta, basata sulla sequenza dei suoi aminoacidi. Ma l'ormone naturale (senza considerare l'esistenza di una varietà di peptidi strettamente correlati con una composizione aminoacidica leggermente diversa) varia nel tempo, venendo modificato chimicamente ancor prima di essere secreto. Ad esempio, i suoi aminoacidi acidi possono essere metilati e i suoi gruppi di lisina possono combinarsi con zuccheri o anidride carbonica. La storia della proteina nell'organismo determina la sua esatta struttura e quindi i suoi effetti biologici.

Gli animali maschi secernono il GH a impulsi, mentre le femmine lo secernono in modo più costante. Questo modello di secrezione "mascolinizza" o "femminilizza" il fegato (e altri organi), determinando il modello di attività enzimatica. Sarebbe possibile (anche se molto difficile) organizzare un sistema per somministrare dosi in modo pulsato e intermittente. Nelle mucche questo non è apparentemente necessario, poiché lo scopo dell'ormone della crescita è presumibilmente quello di "femminilizzare" il sistema di produzione del latte. Ma il normale modello di secrezione è molto più complesso che essere semplicemente "pulsato" o "continuo", poiché, come la secrezione di prolattina, è sensibile ai cambiamenti della tiroide, degli estrogeni, della dieta, dello stress e di molti altri fattori.

Ad esempio, gli ormoni di questa famiglia sono coinvolti nella regolazione dell'acqua e dei minerali, per quanto siano stati studiati nel corso dell'evoluzione. È ormai assodato che un aumento dell'acqua (ipotonicità) stimola la prolattina, mentre un aumento del sodio ne inibisce la secrezione. Anche l'ormone della crescita è strettamente coinvolto nella regolazione di acqua e sali.

Uno degli effetti metabolici più noti del GH è che, come l'adrenalina, mobilita gli acidi grassi dal deposito. È noto che il GH antagonizza l'insulina e uno dei modi in cui lo fa è semplicemente la capacità dell'aumento degli acidi grassi liberi di bloccare l'ossidazione del glucosio. Nella pubertà, l'aumento del GH crea un lieve grado di resistenza all'insulina simile al diabete, che tende ad aumentare progressivamente con l'età.

Nel suo libro Why Zebras Don't Get Ulcers (Perché le zebre non hanno l'ulcera), Sapolsky riconosce alcune situazioni in cui il GH viene aumentato dallo stress negli esseri umani, ma credo che gli sfuggano i veri modi in cui opera nello stress. Una delle caratteristiche interessanti del cortisolo, che Sapolsky ha dimostrato uccidere le cellule cerebrali rendendole incapaci di utilizzare il glucosio in modo efficiente, è che fa sì che le cellule assumano più facilmente acidi grassi insaturi, interferendo con la loro produzione di energia. Poiché anche l'ormone della crescita ha questo tipo di azione "diatebetogena", potrebbe essere auspicabile sopprimere la sua secrezione durante lo stress, ma in realtà ci sono diversi tipi di stress che ne aumentano chiaramente la secrezione e in animali diversi come pesci, rane, mucche e persone si può vedere che svolge ruoli nella regolazione dell'acqua e del sale, nella crescita e nello sviluppo, nello stress e nella fame.

Il calore, l'ipoglicemia, la corsa e alcuni tipi di shock sono noti per stimolare la secrezione dell'ormone della crescita, a volte a livelli dieci o venti volte superiori al normale. (Due tipi di stress che di solito non aumentano il GH sono il freddo e la privazione di stimoli). Ritengo che l'ormone della crescita sia, quasi quanto la prolattina, un ormone inducibile allo stress. Ecco perché ho pensato che, se un endocrinologo bravo come Sapolsky può fraintendere il GH fino a questo punto, è ancora più probabile che il pubblico fraintenda la natura del materiale e creda che in qualche modo agisca solo su muscoli, grasso e ossa.

E l'ipofisi normalmente funzionante sembra non essere necessaria per crescere fino a un'altezza normale. (Kageyama, et al., 1998).

W. D. Denckla ha scoperto che gli ormoni pituitari sono in qualche modo in grado di accelerare il processo di invecchiamento. Bloccano l'azione dell'ormone tiroideo, diminuendo la capacità di consumare ossigeno e produrre energia. Lo stato simile al diabete che si instaura nella pubertà comporta la relativa incapacità di metabolizzare il glucosio, che è una fonte di energia efficiente dal punto di vista dell'ossigeno, e il passaggio all'ossidazione dei grassi, in cui si producono più radicali liberi e in cui la funzione mitocondriale è depressa. I diabetici, anche se si suppone che sia l'incapacità delle loro cellule di assorbire il glucosio a definire la loro malattia, sprecano abitualmente il glucosio, producendo acido lattico anche quando non sono "stressati" o non si sforzano abbastanza da giustificare questo metabolismo apparentemente anaerobico. È stato il notare fenomeni di questo tipo, che si verificano in una grande varietà di specie animali, in diversi phyla, che ha portato Denckla a cercare quello che ha chiamato DECO (diminuzione del consumo di ossigeno) o "l'ormone della morte". (Vladimir Dilman notò un gruppo di eventi simili, ma interpretò sempre tutto in termini di un grande programma genetico e non offrì alcuna soluzione al di là di un trattamento meccanicistico dei sintomi).

Il semplice aumento della quantità di acidi grassi liberi nel sangue agisce come DECO o "ormone della morte", ma l'ormone della crescita ha effetti metabolici più specifici del semplice aumento dell'esposizione delle nostre cellule agli acidi grassi. L'ormone crea una tendenza all'ossidazione degli acidi grassi più insaturi (Clejan e Schulz), in un processo che sembra sprecare specificamente energia.

L'ormone della crescita svolge un ruolo importante nella pubertà, influenzando ad esempio la funzione ovarica. Rimuovendo le pituitarie degli animali, Denckla ha scoperto che il loro invecchiamento veniva drasticamente rallentato. Cercò di isolare l'ormone della morte da estratti di ipofisi. Giunse alla conclusione che non si trattava di prolattina, anche se la prolattina aveva alcune delle sue proprietà. Nell'ultima pubblicazione che conosco su questo argomento, ha riferito di non essere riuscito a isolare l'ormone della morte, ma che si trovava "nella frazione della prolattina". Poiché i ratti hanno almeno 14 diversi peptidi nella famiglia della prolattina, senza contare la moltitudine di modifiche che possono verificarsi a seconda delle condizioni esatte di secrezione, non sorprende che l'isolamento di un singolo fattore con esattamente le proprietà dell'ipofisi cronicamente funzionante non abbia avuto successo.

Gli esperimenti di Denckla ricordano molti altri che hanno identificato i cambiamenti nella funzione pituitaria come forze trainanti dell'invecchiamento e delle malattie degenerative.

La menopausa, ad esempio, è il risultato di un'iperattività delle gonatropine ipofisarie, dovuta agli effetti tossici cumulativi degli estrogeni nell'ipotalamo.

A. V. Everitt, nel suo libro sull'ipotalamo e l'ipofisi nell'invecchiamento, ha riportato studi in cui gli estrogeni causavano la perdita di elasticità dei tessuti connettivi e in cui il progesterone sembrava essere un fattore antiestrogenico di longevità. In seguito, fece una serie di esperimenti molto simili a quelli di Denckla, in cui la rimozione dell'ipofisi rallentava il processo di invecchiamento. Molti dei suoi esperimenti indicavano con forza la famiglia della prolattina e dell'ormone della crescita come fattori di invecchiamento. L'asportazione dell'ipofisi ha causato un ritardo dell'invecchiamento simile a quello della restrizione alimentare. Questi ormoni ipofisari, in particolare la prolattina, sono molto sensibili all'assunzione di cibo e l'ormone della crescita è coinvolto nei cambiamenti del tessuto connettivo e dei reni che si verificano nel diabete e nell'invecchiamento. 

Un topo nano mutante, chiamato "piccolo", ha solo il 5-10% di ormone della crescita rispetto ai topi normali e ha una durata di vita anormalmente lunga.

Molti esperimenti dimostrano che la prolattina e gli estrogeni hanno effetti sinergici nel provocare la degenerazione dei tessuti, compresa la cancerizzazione, e che i loro effetti tendono a operare con minori influenze protettive di contenimento nella vecchiaia. Gli estrogeni stimolano la secrezione di prolattina e dell'ormone della crescita. Trent'anni fa si avvertiva che i contraccettivi a base di estrogeni avrebbero potuto provocare il diabete, perché causavano un aumento cronico dell'ormone della crescita e degli acidi grassi liberi.

Poiché gli estrogeni provocano una leggera tendenza a trattenere acqua e a perdere sodio, producendo liquidi corporei ipotonici, e poiché l'ipotonicità è uno stimolo sufficiente a provocare la secrezione di prolattina, ho proposto che sia l'effetto degli estrogeni sui liquidi corporei a stimolare la prolattina. In gravidanza, il feto è esposto a fluidi più ipotonici di quelli che possono essere spiegati solo dagli estrogeni e dalla prolattina; poiché il GH abbassa la concentrazione salina dei pesci quando entrano nell'oceano dall'acqua dolce, sembra essere un candidato per questo effetto in gravidanza.

La crescita in sé è una proprietà intrinseca di tutte le cellule, ma l'ormone della crescita esercita la sua massima influenza su alcuni tessuti, in particolare sulla cartilagine. Il gigantismo e l'acromegalia sono stati i fattori che hanno originariamente suscitato l'interesse per la ricerca di un ormone della crescita e sono caratterizzati da un ingrossamento continuo ed esagerato di ossa e cartilagini. In età avanzata, le strutture cartilaginee come le ossa e le orecchie continuano a ingrandirsi. Il fatto che la semplice diluizione del terreno di coltura sia sufficiente a stimolare la crescita della cartilagine suggerisce che l'ormone della crescita potrebbe agire attraverso i suoi effetti sul metabolismo dell'acqua. Nei pesci che entrano in acqua dolce dall'oceano, gli ormoni ipofisari di questa famiglia li aiutano a bilanciare i sali nel nuovo ambiente, ma nel processo sviluppano osteoporosi e deformità scheletriche, del tipo di quelle che si verificano più gradualmente in altri animali con l'invecchiamento.

L'ormone della crescita provoca chiaramente edema e questo è probabilmente coinvolto nei processi patologici che può produrre. È stata segnalata l'espansione dell'acqua extracellulare, ma altri hanno concluso che l'aumento di peso dei muscoli in seguito al trattamento con GH deve essere il risultato di una "crescita", "perché l'esame microscopico non mostrava edema". Affermazioni di questo tipo danno un cattivo nome all'incompetenza, perché qualsiasi studente di biologia o biochimica deve sapere, prima di fare qualsiasi esperimento, che il modo per determinare il contenuto di acqua di un tessuto è quello di confrontare il peso umido con il peso dopo un'accurata essiccazione. Cercare l'acqua al microscopio è il genere di cose che fanno le aziende farmaceutiche per fingere di aver fatto qualcosa.

Gli estrogeni, l'ormone della crescita e l'ossido nitrico, che tendono a lavorare come un sistema, insieme agli acidi grassi liberi, aumentano la permeabilità dei vasi sanguigni. La fuoriuscita di albumina nelle urine, caratteristica del diabete, è favorita dal GH. Nel diabete e nel trattamento con GH, la membrana basale, il materiale gelatinoso che costituisce la base delle cellule capillari, si ispessisce. La ragione di questo fenomeno non è nota, ma potrebbe trattarsi di una risposta compensatoria "anti-perdita" che tende a ridurre la fuoriuscita di proteine e grassi.

Oltre a essere coinvolta nella degenerazione dei reni, la perdita vascolare contribuisce all'edema cerebrale e probabilmente alle malattie "autoimmuni".

Qualunque sia il meccanismo esatto, è stato chiaramente stabilito che il GH contribuisce alla degenerazione renale e che la mancanza di GH, persino la rimozione dell'ipofisi, è protettiva contro la degenerazione renale.

Gli esperimenti di Denckla e Everitt possono essere interpretati in modo molto più chiaro ora che si conosce il contributo essenziale del GH alla degenerazione renale. L'ormone della crescita potrebbe non essere esattamente l'ormone della morte che Denckla stava cercando, ma vi si avvicina molto. Sono stati osservati effetti anti-tiroidei e forse anche effetti anti-crescita durante la gestazione e nelle malattie renali. Nei neonati, un GH elevato è associato a dimensioni più piccole e a una crescita più lenta; in uno studio, questo è stato associato a una respirazione rapida, presumibilmente un'iperventilazione associata allo stress. Il passaggio a un'ossidazione degli acidi grassi simile a quella del diabete dovrebbe inibire la respirazione e l'aumento cronico degli acidi grassi liberi nel siero avrà un effetto antitiroideo generalizzato. Sotto l'influenza del GH, la proporzione di acidi grassi insaturi aumenta, come avviene sotto l'influenza degli estrogeni.

L'ormone della crescita blocca la produzione di progesterone stimolata dalle gonadotropine e questo potrebbe influenzare anche il metabolismo tiroideo e respiratorio.

L'aumento del GH durante il sonno potrebbe sembrare del tutto incompatibile con l'idea che si tratti di un ormone dello stress, ma in realtà anche gli altri ormoni dello stress, l'adrenalina, il cortisolo e la prolattina tendono ad aumentare durante il sonno notturno. La funzione tiroidea e quella del progesterone diminuiscono durante la notte. Come ho sostenuto in precedenza, il buio è uno dei nostri principali fattori di stress. Considerando la tendenza del GH a provocare edema, cioè gonfiore dei tessuti, potrebbe avere un ruolo nell'aumento notturno della viscosità del sangue, poiché il volume del sangue diminuisce a causa della perdita di liquidi nei tessuti. Un altro processo con risultati potenzialmente letali, che aumenta l'aggressività e lo stress, è il passaggio di batteri dall'intestino al flusso sanguigno; questo processo aumenta sotto l'influenza del GH.

Studi acuti e a breve termine dimostrano che l'ormone della crescita è un ormone dello stress con effetti destabilizzanti. Nel corso della vita, è possibile che fattori quali l'aumento cronico dei livelli di acidi grassi insaturi nel sangue e l'aumento delle perdite dei vasi sanguigni producano cumulativamente gli effetti che Denckla attribuisce all'ormone della morte.