Gli acidi grassi saturi interrompono le reazioni di stress, gli acidi grassi polinsaturi le amplificano.

I grassi più insaturi, compreso il DHA, si accumulano con l'invecchiamento e i loro frammenti tossici aumentano nel morbo di Alzheimer. 

I grassi più insaturi presenti nell'olio di pesce si scompongono in sostanze chimiche che bloccano l'utilizzo del glucosio e dell'ossigeno.

Il rapporto tra acidi grassi saturi e acidi grassi polinsaturi è ridotto nel cancro. I grassi omega-3 favoriscono le metastasi.

All'inizio del XX secolo si riteneva comunemente che l'invecchiamento derivasse dall'accumulo di sottoprodotti metabolici insolubili, un po' come le ceneri di un forno a carbone. In seguito è stato proposto il pigmento dell'età o lipofuscina, un materiale di questo tipo. Si tratta di un pigmento marrone che generalmente aumenta con l'età e la cui formazione è incrementata dal consumo di grassi insaturi, dalla carenza di vitamina E, dallo stress e dall'esposizione a un eccesso di estrogeni. Sebbene il pigmento possa contribuire ai processi degenerativi, l'invecchiamento comporta molto di più dell'accumulo di detriti insolubili; l'invecchiamento aumenta la tendenza a formare i detriti e viceversa.

È sempre più riconosciuto che un aumento persistente degli acidi grassi liberi nel siero, che si riscontra nello shock, nell'insufficienza cardiaca e nell'invecchiamento, indica una prognosi infausta, ma non esiste una spiegazione generalmente riconosciuta del fatto che gli acidi grassi liberi siano dannosi. Vorrei citare alcune prove che dimostrano che è l'accumulo di grassi polinsaturi nell'organismo a renderli dannosi.

Le proprietà fisiche e funzionali degli acidi grassi saturi e degli acidi grassi polinsaturi (PUFA) sono diverse tra loro come il giorno dalla notte. I diversi acidi grassi sono direttamente coinvolti, molto spesso con effetti opposti, nella divisione e nella crescita cellulare, nella stabilità e nella dissoluzione cellulare, nell'organizzazione di cellule, tessuti e organi, nella regolazione degli ormoni ipofisari, nell'attivazione dell'adrenalina e del sistema nervoso simpatico, nella sintesi dell'istamina e della serotonina, negli ormoni della corteccia surrenale, negli ormoni tiroidei, nel testosterone, negli estrogeni, negli attivatori del sistema immunitario e dell'infiammazione (citochine), nelle malattie autoimmuni, nella disintossicazione, nell'obesità, nel diabete, nella pubertà, nell'epilessia, 

Parkinson, altre malattie degenerative dei nervi e il morbo di Alzheimer, cancro, insufficienza cardiaca, aterosclerosi e ictus. In ognuna di queste situazioni, i PUFA hanno effetti dannosi.

La maggior parte delle persone si sorprende nel sentire parlare degli effetti sistematicamente dannosi dei comuni grassi polinsaturi alimentari e degli effetti protettivi dei grassi saturi. Questo perché nella nostra cultura esiste una mitologia pervasiva dei grassi. I funzionari propongono di tassare i grassi saturi. Vengono approvate leggi che prescrivono i grassi che possono essere serviti nei ristoranti, si scrivono lettere alle redazioni e si spendono grandi quantità di denaro per pubblicizzare l'importanza di mangiare i grassi giusti. L'attenzione è rivolta all'obesità, all'aterosclerosi e alle malattie cardiache. I dettagli del mito cambiano un po', man mano che compaiono nuovi prodotti e industrie dei grassi. Per quanto ho capito del mito di base, la differenza tra i grassi polinsaturi "essenziali" e i grassi saturi ha a che fare con la loro forma: gli acidi grassi insaturi si piegano o si ripiegano in un modo che li rende più mobili dei grassi saturi della stessa lunghezza, e questo fa sì che le importantissime "membrane" delle cellule siano più fluide e quindi abbiano "funzioni migliori", anche se il mito non è molto chiaro sulla questione della fluidità e della funzionalità. A quel punto, passa la responsabilità al mito biologico più fondamentale, quello della membrana cellulare metabolicamente attiva. 

Praticamente tutti imparano, alle elementari e in televisione, a conoscere gli oli buoni e cattivi e le membrane cellulari, ma potrebbe sembrare probabile che chi passa la vita a studiare il ruolo dei grassi negli organismi abbia acquisito una visione diversa, più complessa. Ma uno dei più famosi ricercatori di grassi alimentari, J.M. Bourre, ha espresso in modo succinto (e sconsiderato) la sua comprensione della funzione delle sostanze grasse nell'organismo: "In effetti il cervello, dopo il tessuto adiposo, è l'organo più ricco di lipidi, il cui unico ruolo è quello di partecipare alla struttura delle membrane". (J.M. Bourre, 2004) Il fatto che il suo editore gli abbia permesso di pubblicare questa affermazione mostra come funziona il mito, che induce le persone ad accettare le cose perché sono "conoscenza comune". L'influenza dell'industria medica e farmaceutica è così pervasiva che diventa il contesto della maggior parte della ricerca biologica.

Fortunatamente, molte persone lavorano al di fuori del mito, in problemi specializzati di fisiologia e biologia cellulare, e le loro osservazioni mostrano una realtà molto più complessa e interessante della mitologia. 

Quando mangiamo più proteine o carboidrati di quanto ne abbiamo bisogno, l'eccesso può essere convertito in grassi, da immagazzinare (come trigliceridi), ma anche con una dieta di mantenimento sintetizziamo alcuni grassi che sono parti essenziali di tutte le nostre cellule, tra cui una grande varietà di fosfolipidi. Si parla raramente dell'importanza dei grassi nel nucleo della cellula, ma ogni nucleo contiene una varietà di lipidi - fosfolipidi, sfingolipidi, colesterolo, persino trigliceridi - simili a quelli che si trovano in altre parti della cellula e in ogni parte del corpo, compreso il cervello (Balint e Holczinger, 1978; Irvine, 2002). I fosfolipidi sono spesso considerati "lipidi di membrana", ma è stata dimostrata la loro associazione con elementi dello scheletro cellulare, coinvolti nella divisione cellulare, piuttosto che nelle membrane (Shogomori, et al., 1993).

Il citoscheletro, un'intelaiatura fibrosa della cellula responsabile del mantenimento della struttura organizzata della cellula, del movimento interno degli organelli, della coordinazione, della locomozione e della divisione cellulare, è costituito da tre tipi principali di proteine, tutti influenzati in modo diverso da diversi tipi di grassi. 

Le azioni dei lipidi sullo scheletro cellulare possono modificare i movimenti, le migrazioni e l'invasività delle cellule. I grassi insaturi causano l'agglomerazione di alcuni tipi di filamenti cellulari e la condensazione e polimerizzazione di altri tipi, in modi che sono associati alle malattie degenerative del cervello e al cancro. Ad esempio, il DHA altera la struttura della proteina alfa-sinucleina, facendole assumere la forma che si osserva nel morbo di Parkinson e in altre patologie cerebrali. Le sinucleine regolano varie proteine strutturali e sono influenzate dallo stress, dall'invecchiamento e dall'esposizione agli estrogeni, oltre che dai grassi polinsaturi. Un tipo di sinucleina è coinvolto nella promozione del cancro al seno. Gli acidi grassi saturi hanno effetti esattamente opposti a quelli dei PUFA sulle sinucleine, invertendo la polimerizzazione causata dai PUFA (Sharon, et al., 2003). Quando i tumori sono in fase di metastatizzazione, i loro fosfolipidi contengono meno acido stearico rispetto ai tumori meno maligni (Bougnoux, et al., 1992), i pazienti con cancro avanzato hanno meno acido stearico nei loro globuli rossi (Persad, et al., 1990) e l'aggiunta di acido stearico al cibo ritarda lo sviluppo del cancro nei topi (Bennett, 1984). Il grado di saturazione degli acidi grassi dell'organismo corrisponde alla resistenza a diversi tipi di cancro che sono stati studiati (Hawley e Gordon, 1976; Singh, et al., 1995).

I fosfolipidi vengono discussi in relazione ai farmaci che possono modificare la "segnalazione" agendo sui recettori fosfolipidici, utilizzando un linguaggio sviluppato in relazione agli ormoni. Molte delle recenti discussioni sui fosfolipidi fanno riferimento a una membrana di barriera superficiale, con recettori che inviano segnali al nucleo. Non c'è dubbio che i grassi influenzino i processi di regolazione, ma la teoria e il linguaggio dovrebbero corrispondere alle realtà fisiologiche ed ecologiche. La metafora di Vernadski, secondo cui un organismo è un "vortice di atomi", è probabilmente più appropriata di "segnali e recettori mirati" per comprendere la fisiologia degli acidi grassi e dei fosfolipidi. Il tasso di cambiamento e rinnovamento di questi grassi strutturali è molto elevato. Nei ratti, uno studio ha rilevato una diminuzione del 30% del pool totale di fosfolipidi nel cervello nei primi 30 minuti dopo la morte (Adineh, et al., 2004).  Un altro studio condotto su cervelli di ratti vivi ha rilevato che una particolare classe di lipidi cerebrali, i plasmalogeni etanolaminici, ha un tempo di turnover di circa 5 ore (Masuzawa, et al., 1984). (Questo tipo di lipidi è un componente importante delle lipoproteine secrete dal fegato nel siero [Vance, 1990] ed è anche uno dei principali lipidi del cuore e del cervello).  Stress come la perdita del sonno causano grandi distorsioni nel metabolismo dei fosfolipidi in tutto il corpo, soprattutto nel cervello e nel fegato.

Le azioni dei lipidi sullo scheletro cellulare possono modificare i movimenti, le migrazioni e l'invasività delle cellule, anche in esperimenti di breve durata. Gli effetti dell'acido linoleico, un "acido grasso essenziale", sono stati paragonati a quelli della colchicina, un farmaco che notoriamente interferisce con lo scheletro cellulare e la divisione cellulare. Secondo Hoover et al. (1981), l'acido linoleico disturba la struttura del citoscheletro più di quanto faccia la colchicina; provoca l'agglomerazione dei filamenti cellulari, mentre gli acidi grassi saturi non hanno questo effetto.

Le molecole grasse che partecipano alle normali funzioni cellulari sono prodotte dalle cellule anche quando vengono coltivate in una soluzione priva di grassi in un piatto di coltura. Esse comprendono gli acidi grassi saturi, come il palmitato e lo stearato, e i grassi insaturi omega-9, come l'acido oleico e gli acidi grassi polinsaturi omega-9. Gli acidi grassi saturi che si trovano nel nucleo associato ai cromosomi sono resistenti ai cambiamenti quando cambia la composizione della dieta dell'animale (Awad e Spector, 1976), mentre i grassi insaturi cambiano in base alla dieta. Questi grassi intracellulari sono essenziali per la divisione cellulare, la regolazione dei geni e la sopravvivenza delle cellule (Irvine, 2002). Sebbene le cellule producano i grassi saturi che partecipano a queste funzioni di base, l'alto tasso di metabolismo fa sì che alcuni dei lipidi riflettano rapidamente nella loro struttura gli acidi grassi liberi che circolano nel sangue. I grassi nel sangue riflettono la storia alimentare dell'individuo, ma i grassi consumati di recente possono comparire nel siero come acidi grassi liberi, se il fegato non è in grado di convertirli in trigliceridi.

Gli acidi grassi polinsaturi differiscono dai grassi saturi in molti modi, oltre che per la forma e la temperatura di fusione, e ogni tipo di acido grasso è unico nella sua combinazione di proprietà. Gli acidi grassi polinsaturi, prodotti dalle piante (nel caso degli oli di pesce, sono prodotti dalle alghe), sono meno stabili dei grassi saturi e i grassi omega-3 e omega-6 da essi derivati sono molto suscettibili di scindersi in tossine, soprattutto negli animali a sangue caldo. Altre differenze tra grassi saturi e polinsaturi riguardano i loro effetti sulle superfici (come tensioattivi), le cariche (effetti dielettrici), l'acidità e la loro solubilità in acqua rispetto alla solubilità in olio. Gli acidi grassi polinsaturi sono molte volte più solubili in acqua degli acidi grassi saturi della stessa lunghezza. Questa proprietà spiega probabilmente perché solo l'acido palmitico funziona come tensioattivo nei polmoni, permettendo ai sacchi d'aria di rimanere aperti, mentre i grassi insaturi causano edema polmonare e insufficienza respiratoria. La grande differenza di solubilità acqua/olio influisce sulla forza del legame tra un acido grasso e le parti lipofile, simili all'olio, delle proteine. Quando una proteina ha una regione con un'alta affinità per i lipidi che contengono doppi legami, gli acidi grassi polinsaturi sostituiscono i grassi saturi e talvolta possono spostare gli ormoni che contengono doppi legami multipli, come la tiroxina e gli estrogeni, dalle proteine che hanno un'alta specificità per questi ormoni. La transtiretina (chiamata anche prealbumina) è importante come trasportatore dell'ormone tiroideo e della vitamina A. L'insaturazione della vitamina A e della tiroxina permette loro di legarsi saldamente alla transtiretina e ad alcune altre proteine, ma gli acidi grassi insaturi sono in grado di spostarli, con un'efficienza che aumenta con il numero di doppi legami, dal linoleico (con due doppi legami) al DHA (con sei doppi legami). 

La grande quantità di albumina nel sangue è importante per il normale legame e trasporto degli acidi grassi, ma è anche una parte importante del nostro sistema di disintossicazione, poiché può trasportare le tossine assorbite dall'intestino, dai polmoni o dalla pelle al fegato, per la disintossicazione. L'albumina facilita l'assorbimento degli acidi grassi saturi da parte di cellule di vario tipo (Paris, et al., 1978) e la sua capacità di legare gli acidi grassi può proteggere in qualche misura le cellule dagli acidi grassi insaturi (ad esempio, Rhoads, et al., 1983). Il sistema di disintossicazione del fegato elabora alcuni grassi polinsaturi per l'escrezione, insieme a ormoni e tossine ambientali.

Il movimento delle proteine dal plasma alle cellule è stato spesso negato, ma ci sono prove evidenti che una varietà di proteine, tra cui IgG, transferrina aptoglobina e albumina, si trovano in una varietà di cellule, anche nel cervello (Liu, et al., 1989). Le cellule sono lipofile e assorbono le molecole in proporzione alla loro consistenza grassa; questo ha portato molto tempo fa a teorizzare che le cellule siano rivestite da una membrana grassa. 

L'idea di una membrana semipermeabile, simile nella funzione alla membrana all'interno del guscio d'uovo, è stata proposta circa 150 anni fa, per spiegare la capacità delle cellule viventi di concentrare alcune sostanze chimiche, come gli ioni potassio, mentre ne escludono altre, come gli ioni sodio. L'idea di un setaccio molecolare si dimostrò non valida quando gli isotopi radioattivi permisero di osservare che gli ioni sodio si diffondono liberamente all'interno delle cellule, e fu sostituita dall'idea di una membrana metabolicamente attiva, contenente "pompe" che compensavano l'incapacità di escludere varie cose e che permettevano alle cellule di trattenere alte concentrazioni di alcune sostanze disciolte libere di diffondersi fuori dalla cellula. L'idea generale della membrana come barriera è persistita come una sorta di idea di "buon senso", che ha fatto ignorare gli esperimenti che dimostrano che alcune grandi molecole, tra cui alcune proteine, possono entrare rapidamente e massicciamente nelle cellule. L'albumina e la transtiretina sono due proteine che a volte si trovano in grandi quantità all'interno delle cellule e la loro importanza principale è che legano e trasportano molecole oleose biologicamente attive. 

Mentre la competizione dei PUFA per i siti di legame delle proteine blocca gli effetti dell'ormone tiroideo e della vitamina A, l'azione dei PUFA sulla proteina legante gli steroidi sessuali (SBP, o SSBG, per sex steroid binding globulin) aumenta l'attività degli estrogeni. Questo perché la SSBG neutralizza gli estrogeni legandoli e tenendoli fuori dalle cellule; i PUFA liberi le impediscono di legare gli estrogeni (Reed, et al., 1986). Le persone con un basso rapporto SSBG/estrogeni hanno un rischio maggiore di cancro. Quando la proteina SSBG è priva di estrogeni, è in grado di entrare nelle cellule e in questo stato privo di estrogeni svolge probabilmente una funzione protettiva simile, catturando le molecole di estrogeni che entrano nelle cellule prima che possano agire su altre proteine o sui cromosomi. La transtiretina, il principale trasportatore della tiroide e della vitamina A, e l'albumina (che può trasportare anche l'ormone tiroideo) sono entrambe in grado di entrare nelle cellule, pur essendo cariche di ormone tiroideo e vitamina A. L'albumina diventa più lipofila man mano che lega un maggior numero di molecole lipidiche, quindi la sua tendenza a entrare nelle cellule aumenta in proporzione al suo carico di grassi. L'albumina nelle urine è un problema associato al diabete e alle malattie renali; l'albumina carica di acidi grassi passa dal sangue alle urine più facilmente dell'albumina non carica, e sono gli acidi grassi, non l'albumina, a causare il danno renale (Kamijo, et al., 2002). È possibile che il comportamento opposto di SSBG, che entra nelle cellule solo quando non trasporta ormoni, sia il risultato di una minore lipofilia quando viene caricato con estrogeni. Poiché la maggior parte delle persone crede che le cellule siano racchiuse all'interno di una membrana barriera, è comparsa una nuova industria che vende prodotti speciali per "indirizzare" o "veicolare" le proteine nelle cellule attraverso la barriera. La combinazione di qualsiasi cosa con i grassi ne aumenta la probabilità di penetrazione nelle cellule. Lo stress (che aumenta gli acidi grassi liberi e riduce l'energia cellulare) rende le cellule più permeabili, ammettendo una gamma più ampia di sostanze, comprese quelle meno lipofile. 

L'acido linoleico e l'acido arachidonico, che si dice "rendano più permeabile la membrana lipidica", in realtà rendono più permeabile l'intera cellula, legandosi alle proteine strutturali di tutta la cellula e aumentando la loro affinità per l'acqua, causando un rigonfiamento generalizzato, e gonfiore mitocondriale (con conseguente riduzione della funzione ossidativa o disintegrazione), consentendo l'ingresso di una maggiore quantità di calcio nella cellula, attivando processi eccitatori, stimolando uno spostamento redox dall'ossidazione all'infiammazione, con conseguente crescita (inappropriata) o morte della cellula.  

Quando non mangiamo per molte ore, le nostre scorte di glicogeno diminuiscono e la secrezione di adrenalina aumenta, liberando più glucosio finché il glicogeno è disponibile, ma anche acidi grassi dai tessuti adiposi. Quando la dieta contiene cronicamente una quantità di grassi polinsaturi superiore a quella che può essere ossidata immediatamente o detossificata dal fegato, le riserve di grasso ne contengono una quantità sproporzionata, poiché le cellule adipose ossidano preferenzialmente i grassi saturi per la propria energia e la maggiore idrosolubilità dei PUFA fa sì che vengano rilasciati preferenzialmente nel flusso sanguigno durante lo stress.

In buone condizioni di salute, soprattutto nei bambini, gli ormoni dello stress vengono prodotti solo nella quantità necessaria, grazie al feedback negativo degli acidi grassi saturi liberi, che inibiscono la produzione di adrenalina e steroidi surrenali, e il consumo di proteine e carboidrati pone rapidamente fine allo stress. Ma quando le riserve di grasso contengono principalmente PUFA, gli acidi grassi liberi nel siero saranno per lo più acido linoleico e acido arachidonico, e quantità minori di altri acidi grassi insaturi. Questi PUFA stimolano gli ormoni dello stress, ACTH, cortisolo, adrenalina, glucagone e prolattina, che aumentano la lipolisi, producendo più acidi grassi in un circolo vizioso. In relativa assenza di PUFA, la reazione allo stress è autolimitante, ma sotto l'influenza dei PUFA, la risposta allo stress diventa autoamplificante. 

Quando lo stress è molto intenso, come nei traumi o nella sepsi, la reazione di liberazione degli acidi grassi può diventare pericolosamente controproducente, producendo lo stato di shock. Nello shock, la liberazione di acidi grassi liberi interferisce con l'uso del glucosio per l'energia e fa sì che le cellule assumano acqua e calcio (impoverendo il volume del sangue e riducendo la circolazione) e perdano ATP, enzimi e altri contenuti cellulari (Boudreault e Grygorczyk, 2008; Wolfe, et al., 1983; Selzner, et al, 2004; van der Wijk, 2003), in qualcosa di simile a uno stato infiammatorio sistemico (Fabiano, et al., 2008) che spesso porta alla morte. 

La notevole resistenza allo shock degli animali "carenti di acidi grassi essenziali" (Cook, et al., 1981; Li et al., 1990; Autore, et al., 1994) dimostra che i grassi polinsaturi sono coinvolti in modo centrale nelle reazioni disadattive dello shock. I cambiamenti cellulari che si verificano in caso di shock - ritenzione di calcio, perdite, riduzione della produzione di energia - si riscontrano nell'invecchiamento e nelle malattie degenerative; gli ormoni dello stress e gli acidi grassi liberi tendono a essere cronicamente più elevati nella vecchiaia e una caratteristica saliente di quest'ultima è la ridotta capacità di tollerare lo stress e di recuperare dalle lesioni.

Nonostante l'instabilità degli acidi grassi polinsaturi, che tendono a scindersi in frammenti tossici, e nonostante la loro tendenza a essere liberati preferenzialmente dalle cellule adipose durante lo stress, la loro percentuale in molti tessuti aumenta con l'età (Laganiere e Yu, 1993, 1987; Lee, et al., 1999; Smidova, et al., 1990; Tamburini, et al., 2004; Nourooz-Zadeh J e Pereira, 1999 ). Questo aumento progressivo con l'età può essere osservato già nella prima infanzia (Guerra, et al., 2007). La ragione di questo aumento sembra essere che gli acidi grassi saturi sono ossidati in modo preferenziale da molti tipi di cellule (le cellule grasse possono ossidare lentamente i grassi per il proprio mantenimento energetico). L'albumina trasporta preferenzialmente gli acidi grassi saturi nelle cellule che metabolizzano attivamente, come il cuore (Paris, 1978), per utilizzarli come carburante. Questa ossidazione preferenziale spiegherebbe i risultati di Hans Selye, secondo cui l'olio di canola nella dieta causava la morte delle cellule cardiache, ma quando gli animali ricevevano acido stearico in aggiunta all'olio di canola, i loro cuori non mostravano alcun segno di danno.

Poiché le cellule sane sono molto lipofile, gli acidi grassi saturi avrebbero una maggiore tendenza a penetrare in esse rispetto ai grassi polinsaturi, più solubili in acqua, soprattutto quelli con 4, 5 o 6 doppi legami, ma quando le cellule diventano cronicamente stressate ammettono più facilmente i grassi insaturi, che rallentano il metabolismo ossidativo e creano danni da radicali liberi.  I radicali liberi sono un effetto dello stress e dell'invecchiamento, nonché un fattore di progressione dello stesso.

Quando i segnali di stress attivano gli enzimi nelle cellule adipose per liberare gli acidi grassi liberi dai trigliceridi immagazzinati, gli enzimi nel citoplasma agiscono sulla superficie della goccia di grasso. Ciò significa che gli acidi grassi con la maggiore solubilità in acqua saranno liberati dal grasso e si sposteranno nel flusso sanguigno, mentre gli acidi grassi più solubili in olio rimarranno nella goccia. La lunga catena di atomi di carbonio saturi (8 nel caso dell'acido oleico, 15 nell'acido palmitico e 17 nell'acido stearico) nella "coda" dell'acido oleico, palmitico e stearico sarà sepolta nella goccia di grasso, mentre la coda degli acidi grassi n-3, con solo 2 carboni saturi, sarà la più esposta agli enzimi lipolitici. Ciò significa che gli acidi grassi n-3 sono i primi a essere liberati durante lo stress, mentre gli acidi grassi n-6 sono i successivi. Gli acidi grassi saturi e monoinsaturi sono trattenuti selettivamente dalle cellule adipose (Speake, et al., 1997).

È noto che le donne sono più sensibili degli uomini alla lipolisi, con livelli più elevati di acidi grassi liberi nel siero e nel fegato, a causa degli effetti degli estrogeni e degli ormoni correlati. 

Le donne hanno in media più DHA circolante nel siero rispetto agli uomini (Giltay, et al., 2004; McNamara, et al., 2008; Childs, et al., 2008). Questo acido grasso altamente insaturo è il primo a essere liberato dalle riserve di grasso in condizioni di stress e, biologicamente, il significato degli estrogeni è quello di simulare lo stress. Gli estrogeni e gli acidi grassi polinsaturi agiscono in modo simile sulle cellule, aumentandone il contenuto di acqua e l'assorbimento di calcio. Molto prima che la Women's Health Initiative riferisse nel 2002 che l'uso di estrogeni aumentava il rischio di demenza, era noto che l'incidenza del morbo di Alzhemer era 2 o 3 volte superiore nelle donne rispetto agli uomini. Gli uomini affetti dal morbo di Alzheimer presentano livelli di estrogeni più elevati rispetto agli uomini normali (Geerlings, et al., 2006). La quantità di DHA nel cervello (e in altri tessuti) aumenta con l'invecchiamento e i suoi prodotti di degradazione, tra cui i neuroprostanes, sono associati alla demenza. Nel plasma dei pazienti dementi si trovano livelli più elevati di DHA e di PUFA totali (Laurin, et al., 2003).

Un'altra interessante associazione tra i grassi altamente insaturi e gli estrogeni in relazione alla funzione cerebrale è che il DHA aumenta l'ingresso degli estrogeni nell'utero gravido, ma inibisce l'ingresso del progesterone (Benassayag, et al., 1999), che è fondamentale per la crescita delle cellule cerebrali. Quando Dirix, et al. (2009) hanno integrato le donne incinte con PUFA, hanno scoperto che la memoria del feto era compromessa. 

L'enzima respiratorio mitocondriale cruciale, la citocromo c ossidasi, diminuisce con l'invecchiamento (Paradies, et al., 1997), poiché il lipide cardiolipina diminuisce; l'attività dell'enzima può essere riportata al livello degli animali giovani aggiungendo cardiolipina. La composizione della cardiolipina cambia con l'invecchiamento, "in particolare con un aumento degli acidi grassi altamente insaturi" (Lee, et al., 2006). Altri lipidi, come la fosfatidilcolina contenente due gruppi di acido miristico, possono sostenere l'attività dell'enzima (Hoch, 1992). Anche l'integrazione di animali anziani con olio di arachidi idrogenato ripristina la respirazione mitocondriale a circa l'80% del normale (Bronnikov, et al., 2010). 

L'integrazione di ormone tiroideo aumenta la cardiolipina mitocondriale (Paradies e Ruggiero, 1988). L'eliminazione dei grassi polinsaturi dalla dieta aumenta la respirazione mitocondriale (Rafael, et al., 1984).

L'eccitotossicità è il processo in cui l'attivazione di una cellula nervosa oltre la sua capacità di produrre energia danneggia o uccide la cellula, aumentando il calcio intracellulare. L'acido glutammico e l'acido aspartico sono i normali aminoacidi eccitatori dei neurotrasmettitori. Gli estrogeni aumentano l'attività del trasmettitore eccitatorio glutammato (Weiland, 1992) e il glutammato aumenta il rilascio di acidi grassi liberi (Kolko, et al., 1996). Il DHA (più fortemente dell'acido arachidonico) inibisce l'assorbimento dell'aminoacido eccitotossico aspartato e, in alcune situazioni, del glutammato, prolungandone l'azione. I timociti sono molto più facilmente uccisi dallo stress rispetto alle cellule nervose e sono facili da studiare. I PUFA li uccidono aumentando il calcio intracellulare. La tossicità del DHA è maggiore di quella dell'EPA, la cui tossicità è superiore a quella dell'acido alfa-linolenico, mentre l'acido linoleico è risultato il più potente (Prasad, et al., 2010). L'eccitotossicità è probabilmente un fattore importante nella malattia di Alzheimer (Danysz e Parsons, 2003).

In caso di lesioni cerebrali, il DHA e l'acido arachidonico contribuiscono all'edema cerebrale, indebolendo la barriera emato-encefalica, aumentando la disgregazione delle proteine, l'infiammazione e la perossidazione, mentre una quantità simile di acido stearico nella stessa situazione non ha causato danni (Yang, et al., 2007). Anche in altre situazioni, come l'importante barriera intestinale, l'EPA e il DHA hanno aumentato notevolmente la permeabilità (Dombrowsky, et al., 2011).

Il processo con cui l'eccitotossicità uccide una cellula è probabilmente una versione anticipata del processo di invecchiamento. 

Le eccitotossine (compresa l'endotossina) aumentano la formazione di neuroprostanes e isoprostanes (da n-3 e n-6 PUFA) (Milatovic, et al., 2005), nonché di acroleina e altri frammenti, che inibiscono l'utilizzo di glucosio e ossigeno.  Il DHA e l'EPA producono acroleina e HHE, che reagiscono con i gruppi di lisina nelle proteine e modificano gli acidi nucleici, cambiando le basi del DNA. 

L'aumento del calcio intracellulare attiva la lipolisi (da parte delle fosfolipasi), producendo una maggiore quantità di acidi grassi liberi, nonché l'eccitazione e la disgregazione delle proteine; nelle malattie neurodegenerative del cervello, l'eccesso di calcio contribuisce all'agglomerazione della sinucleina (Wojda, et al., 2008), un importante regolatore delle proteine citoscheletriche. La ridotta funzione della sinucleina normale rende le cellule più suscettibili all'eccitotossicità (Leng e Chuang, 2006).

Se le cellule si adattano all'aumento del calcio, anziché morire, la loro sensibilità si riduce. Ciò è probabilmente coinvolto nell'"inibizione difensiva" osservata in molti tipi di cellule. Nel cervello, il DHA e l'acido arachidonico "hanno portato le cellule a un nuovo stato stazionario di un livello [di calcio intracellulare] moderatamente elevato, in cui le cellule sono diventate praticamente insensibili agli stimoli esterni. Questo nuovo stato stazionario può essere considerato un meccanismo di autoprotezione" (Sergeeva et al., 2005). Nel cuore, i PUFA diminuiscono la sensibilità alla stimolazione (Coronel et al., 2007) e la velocità di conduzione (Tselentakis, et al., 2006; Dhein, et al., 2005). Sia il DHA che l'EPA inibiscono la calcio-ATPasi (che mantiene basso il calcio intracellulare per consentire una normale neurotrasmissione) nella corteccia cerebrale; ciò suggerisce "un meccanismo che spiega l'effetto smorzante degli acidi grassi omega-3 sull'attività neuronale" (Kearns e Haag, 2002).

Nel normale invecchiamento, la maggior parte dei processi è rallentata, compresa la velocità di conduzione dei nervi e la velocità di conduzione del cuore (Dhein e Hammerath, 2001). Un simile "smorzamento" o desensibilizzazione si osserva nei sistemi sensoriale, endocrino e immunitario, nonché nel metabolismo energetico. La restrizione calorica, diminuendo l'accumulo di PUFA (20:4, 22:4 e 22:5) legato all'età, può prevenire la diminuzione della sensibilità, ad esempio nelle cellule linfoidi (Laganier e Fernandes, 1991). Gli effetti noti dei grassi insaturi sul quadro organizzativo della cellula sono coerenti con i cambiamenti che si verificano nell'invecchiamento.

Una delle funzioni protettive essenziali che diminuiscono con l'invecchiamento è la capacità del fegato di disintossicare le sostanze chimiche, combinandole con l'acido glucuronico e rendendole idrosolubili in modo che possano essere espulse nelle urine. Il fegato (ma anche l'intestino e lo stomaco) elabora in modo efficiente il DHA mediante glucuronidazione (Little, et al., 2002). L'acido oleico, uno dei grassi che sintetizziamo noi stessi, aumenta (di circa 8 volte) l'attività del processo di glucuronidazione (Krcmery e Zakim, 1993; Okamura, et al., 2006). Tuttavia, questo sistema è inibito dal PUFA, l'acido arachidonico (Yamashita, et al., 1997), e anche dall'acido linoleico (Tsoutsikos, et al., 2004), in uno dei processi che contribuiscono all'accumulo di PUFA con l'invecchiamento.

Gli animali che naturalmente hanno un livello relativamente basso di grassi altamente insaturi nei loro tessuti hanno una maggiore longevità. Ad esempio, la talpa nuda ha un'aspettativa di vita di oltre 28 anni, circa 9 volte superiore a quella di altri roditori di dimensioni simili. Solo il 2%-6% circa dei suoi fosfolipidi contiene DHA, mentre circa il 27-57% dei fosfolipidi dei topi contiene DHA Mitchell, et al., 2007). 

Le popolazioni dell'Azerbaigian, notoriamente longeve, seguono una dieta con un basso rapporto tra grassi insaturi e saturi, privilegiando frutta, verdura e latticini (Grigorov, et al., 1991).

Alcune delle prove più evidenti degli effetti protettivi dei grassi saturi sono state pubblicate dal gruppo di A.A. Nanji, che ha dimostrato che essi sono in grado di invertire l'infiammazione, la necrosi e la fibrosi della malattia epatica alcolica, anche in presenza di un consumo continuato di alcol, mentre l'olio di pesce e altri grassi insaturi aggravano il problema (Nanji, et al., 2001). La glicina protegge dall'accumulo di grassi nelle lesioni epatiche indotte dall'alcol (Senthilkumar, et al., 2003), suggerendo che la gelatina alimentare completerebbe gli effetti protettivi dei grassi saturi.

I grassi n-3 meno stabili, che si accumulano con l'età e riducono gradualmente la produzione di energia, hanno anche effetti a breve termine sulla resistenza. La resistenza è risultata molto più bassa nei ratti alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi n-3 e l'effetto è persistito anche dopo 6 settimane di dieta standard (Ayre e Hulbert, 1997). Effetti analoghi, ma meno estremi, sono stati riscontrati anche nel salmone, che ha mostrato un aumento dello stress ossidativo con una dieta ad alto contenuto di n-3 (DHA o EPA) e una minore attività della citocromo ossidasi mitocondriale (Kjaer, et al., 2008). 

Il mantenimento di un alto tasso di metabolismo ossidativo, senza restrizione calorica, ritarda l'accumulo di PUFA e un alto tasso metabolico è associato alla longevità. Una quantità adeguata di zuccheri mantiene sia un alto tasso di metabolismo sia un alto quoziente respiratorio, cioè un'elevata produzione di anidride carbonica. I ratti talpa, i pipistrelli e le api regine, caratterizzati da una longevità insolitamente elevata, sono esposti cronicamente a livelli elevati di anidride carbonica. L'anidride carbonica forma legami carbammino con i gruppi amminici delle proteine, inibendo la loro reazione con i frammenti reattivi "glicanti" dei PUFA.

Per ridurre al minimo l'accumulo di acidi grassi altamente insaturi con l'invecchiamento, è probabilmente ragionevole ridurre la quantità di questi acidi direttamente consumata negli alimenti, come il pesce, ma poiché essi vengono prodotti nei nostri tessuti a partire dagli "acidi grassi essenziali", l'acido linoleico e l'acido linolenico, è più importante ridurre al minimo il consumo di questi ultimi (ad esempio di vegetali, carne di maiale e pollame).

Nello stato di riposo, i muscoli consumano principalmente grassi, quindi mantenere muscoli relativamente grandi è importante per evitare l'accumulo di grassi.