Serotonin, Depression und Aggression: Das Problem der Energie des Gehirns
Serotonin, Depression und Aggression: Das Problem der Energie des Gehirns
Äußerst schwerwiegende Fehler bezüglich der Natur des Sonnensystems hatten nicht allzu große Bedeutung, bis interplanetare Reisen möglich wurden. Äußerst schwerwiegende Fehler bezüglich der "Transmitter" und "Rezeptoren" des Gehirns hatten nicht allzu große Bedeutung, bis die Pharmaindustrie involviert wurde.
"Drei Jahre bevor Prozac Ende 1987 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, hatte das deutsche BGA, das Äquivalent zur FDA in diesem Land, so ernsthafte Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Prozac, dass es das Antidepressivum aufgrund von Studien von Lilly abgelehnt hat, die zeigten, dass zuvor nicht suizidale Patienten, die das Medikament einnahmen, eine fünffach höhere Suizidrate und Suizidversuchsrate aufwiesen als jene, die ältere Antidepressiva einnahmen, und eine dreifach höhere Rate im Vergleich zu jenen, die Placebos einnahmen."
"Mithilfe von Daten zu Prozac sowohl von Lilly als auch unabhängiger Forschung schätzte Dr. David Healy, ein Experte für das Serotoninsystem des Gehirns und Leiter der Abteilung für Psychologische Medizin in North Wales an der University of Wales, dass "wahrscheinlich 50.000 Menschen seit der Markteinführung von Prozac Suizid begangen haben, zusätzlich zu der Anzahl derer, die dies getan hätten, wenn sie unbehandelt geblieben wären."
The Boston Globe, 2000.
Jeder, der in den letzten Jahrzehnten Massenmedien liest und Fernsehen schaut, ist mit der Verwendung von Tryptophan als Antidepressivum vertraut. Tryptophan wird im Körper leicht in Serotonin und Melatonin umgewandelt. Die beliebteste Art von Antidepressiva, der "Serotonin-Wiederaufnahmehemmer", soll durch Erhöhung der Wirkung von Serotonin im Gehirn wirken. Viele Menschen haben Artikel in populärwissenschaftlichen Zeitschriften gelesen, die erklären, dass ein Serotoninmangel Depressionen, Suizid und Aggression verursachen kann. Östrogen wird oft damit in Verbindung gebracht, seine "wunderbaren" Wirkungen durch Erhöhung der Wirkung von Serotonin zu erzielen.
Reserpin ist ein alter Tranquilizer, der aus einer Pflanze gewonnen wird, die in Indien seit Jahrhunderten verwendet wird. Es hat eine stark beruhigende Wirkung, wurde zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt und stellte sich als Antidepressivum heraus (Davies und Shepherd, 1955). Es senkt die Konzentration von Serotonin im Gehirn und anderen Geweben. Isoniazid, ein Antidepressivum, das in den 1950er Jahren auf den Markt kam, ist wirksam, hat jedoch wahrscheinlich keine Auswirkungen auf Serotonin. Als diese Medikamente beliebt waren, wurde Serotonin nicht als "Neurotransmitter" erkannt. Erst in den 1960er Jahren entstand unser gegenwärtiger Satz von Lehren über die Auswirkungen von Serotonin auf Stimmung und Verhalten.
Die Serotonin-Forschung ist vergleichsweise jung, aber sie steht der Östrogen-Forschung hinsichtlich Inkompetenz und offensichtlichem betrügerischem Vorgehen in Fachpublikationen in nichts nach.
Dies liegt teilweise an der Beteiligung der Pharmaindustrie, aber die US-Regierung hat ebenfalls eine Rolle gespielt, indem sie ein Muster der verwirrten und verdrehten Interpretation der Serotonin-Physiologie festgelegt hat. Dies geschah durch ihre Politik, LSD, einen starken (annähernden) Serotonin-Antagonisten, auf jede erdenkliche Weise herabzusetzen und zu verurteilen. Beispielsweise wurde behauptet, dass es genetische Schäden verursacht und zu gewalttätigem oder suizidalem Verhalten führt. Die Frage der genetischen Schäden wurde bereits in den 1960er Jahren widerlegt, aber dies wurde von den National Institutes of Mental Health oder anderen Regierungsbehörden nie öffentlich anerkannt. Die unverantwortlichen Maßnahmen der Regierung trugen dazu bei, die Drogenkultur zu schaffen, in der Warnungen vor den Gefahren von Drogen weitgehend ignoriert wurden, weil die Regierung in offensichtlichem Betrug erwischt worden war. In den letzten Jahren wurden Regierungswarnungen zu Tryptophan-Nahrungsergänzungsmitteln weitgehend abgetan, da die Regierung so oft gelogen hat. Selbst wenn die Behörden für öffentliche Gesundheit versuchen, etwas richtig zu machen, scheitern sie, weil sie so viel falsch gemacht haben.
In Tierversuchen erhöhen LSD und andere antiserotonerge Substanzen die Verspieltheit, beschleunigen das Lernen und verursachen Verhaltensbeeinträchtigungen nur in sehr hohen Dosen. Während Reserpin über mehrere Jahrzehnte medizinisch verwendet wurde und schließlich schädliche Nebenwirkungen aufwies, wurde die medizinische Forschung zu LSD gestoppt, bevor seine tatsächlichen Nebenwirkungen entdeckt werden konnten. Die Fehldarstellungen über LSD als starkes antiserotonerges Mittel ermöglichten die Etablierung kultureller Stereotypen über Serotonin. Missverständnisse über Serotonin, Melatonin und Tryptophan, die metabolisch miteinander verbunden sind, haben fortbestanden, und es scheint, dass die Pharmaindustrie diese Fehler ausgenutzt hat, um die "neue Generation" psychoaktiver Medikamente als Aktivatoren der Serotoninreaktionen zu bewerben. Wenn LSD Menschen wahnsinnig macht, wie von der Regierung behauptet, dann sollte ein Produkt, das die Wirkung von Serotonin verstärkt, Menschen gesund machen.
Die "Serotonin-Wiederaufnahmehemmer" werden als die "dritte Generation" von Antidepressiva bezeichnet. Die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), die in den 1950er Jahren auf den Markt kamen, werden als "erste Generation" bezeichnet. Wenn das Patent für eine "Generation" von Medikamenten abläuft, finden die Pharmaunternehmen Gründe, um zu behaupten, dass die neuen Medikamente besser sind. Jeder Arzt im Land scheint zu wissen, dass die alten MAO-Hemmer gefährlich sind, weil sie den Blutdruck erhöhen können, wenn man bestimmte Arten von Käse isst, während man sie einnimmt. Tatsächlich zeigen Statistiken, dass sie sicherer sind als die neue Generation von Antidepressiva. Es ist kaum möglich, dass ein Arzt das geeignetste Medikament verschreibt, da die ärztlichen Zulassungsbehörden vollständig von den Pharmaunternehmen indoktriniert sind und glauben, dass die sichersten und wirksamsten Medikamente jene sind, deren Patente noch in Kraft sind.
Während es wahr ist, dass die neueren Antidepressiva die Wirkungen von Serotonin erhöhen, trifft es nicht zu, dass dies ihre antidepressive Wirkung erklärt. Dies ist eine kulturell bedingte Werbekonstruktion. Da verschiedene Antidepressiva die Wirkungen von Serotonin erhöhen, verringern oder nicht beeinflussen, wird eine radikal neue Art von Depressionstheorie und Antidepressiva benötigt. Theorien, die auf "Transmitter"-Substanzen und "Rezeptoren" basieren, werden von der Pharmaindustrie bevorzugt, aber diese Art des Denkens ist kaum besser als der Glaube an Dämonen und ihre Austreibung. Wenn ein Kräutertee Depressionen heilt, weil der Dämon den Geruch nicht mag, muss der Patient zumindest keine Therapie aufgeben, weil das Patent für den Tee abgelaufen ist.
In der Welt der "Neurotransmitter" und "Rezeptoren" gibt es reichlich Raum für die Entwicklung spekulativer Wirkungsmechanismen von Medikamenten. Serotonin wird durch die Rate seiner Synthese und Zersetzung, durch seine Aufnahme, Speicherung und Freisetzung sowie durch seine Transporter reguliert. Seine Wirkungen werden durch eine Vielzahl von Rezeptoren modifiziert, durch die Anzahl dieser Rezeptoren und durch ihre Bindungsaffinitäten und Konkurrenzbindungen. "Unterschiedliche Rezeptoren" werden durch die Wirkungen von Chemikalien definiert, die nicht Serotonin sind. Dies bedeutet, dass Serotonin hypothetisch einige der Eigenschaften jeder Substanz annimmt, die mit Serotonin um Bindung konkurriert. Diese Komplexität ermöglicht es, zu argumentieren, dass ein bestimmter Zustand entweder durch einen Überschuss oder einen Mangel an Serotonin verursacht wird.
Die Pharmaunternehmen nennen einige ihrer neuen Produkte SSRI, "selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer", was bedeutet, dass sie nicht alle biogenen Amine wie die alten MAO-Hemmer willkürlich erhöhen. Jedes Medikament hat viele verschiedene Wirkungen, von denen jede etwas anders ist, daher ist es technisch korrekt zu sagen, dass sie "selektiv" dies oder das tun. Aber der Begriff "Antidepressivum", im Unterschied zu "Beruhigungsmittel", besagt, dass das Medikament dazu bestimmt ist, Depressionen zu lindern. Das Injizieren von Serotonin führt niemals dazu, aber manchmal bewirken Adrenalin oder Dopamin dies, und diese "SSRI"-Medikamente erhöhen die Aktivitäten dieser anderen Amine ausreichend, um diese Veränderungen in der Stimmung zu erklären, wenn es nicht um die Notwendigkeit ginge, von einer "neuen Generation von Medikamenten" zu sprechen. Das Injizieren von Serotonin oder die Erhöhung seiner Aktivität kann Sedierung, Hilflosigkeit oder Apathie verursachen, aber diese Medikamente haben diese Wirkung nur manchmal. Daher werden sie nicht als Beruhigungsmittel bezeichnet. Wenn sie wirklich selektiv für Serotonin wären, wären sie einfach keine Antidepressiva. Und Chemikalien, die Serotonin entgegenwirken, scheinen als Antidepressiva zu funktionieren (Martin et al., 1992). Wenn ein SSRI zur Behandlung von Reizbarkeit und Aggression eingesetzt wird, ist es angemessen, es als Beruhigungsmittel zu bezeichnen. Wenn Medikamente empirisch, ohne das Krankheitsbild oder das Medikament wirklich zu verstehen, eingesetzt werden, sind Klassifikationen, Beschreibungen und Namen subjektiv. Die Situation mit Serotonin erinnert mich an die Geschichte von DES: Fast zwanzig Jahre lang wurde dieses synthetische Östrogen als Mittel zur Verhinderung von Abtreibungen vermarktet, dann kam es als "Morning-after"-Verhütungsmittel/Abtreibungspille heraus. "Wenn die Erhöhung von Serotonin nicht die Heilung ist, dann ist vielleicht die Verringerung von Serotonin die Heilung."
Um Serotonin besser zu verstehen, ist es notwendig, sich von der Kultur der Neurotransmitter zurückzuziehen und das größere biologische Bild zu betrachten.
Serotonin und Östrogen haben viele systematisch miteinander verbundene Funktionen, und Frauen leiden viel häufiger an Depressionen als Männer. Serotonin und Histamin werden durch Östrogen erhöht, und ihre Aktivierung ahmt die Wirkungen von Östrogen nach. Serotonin ist eng mit Stimmungsstörungen verbunden, aber auch mit einer Vielzahl anderer Probleme, die Frauen deutlich häufiger betroffen als Männer. Diese Probleme sind wahrscheinlich hauptsächlich Energie-Störungen, die mit zellulärer Atmung und Schilddrüsenfunktion zusammenhängen. Leber- und Gehirnerkrankungen wie beispielsweise die Alzheimer-Krankheit sind bei Frauen viel häufiger als bei Männern, und Serotonin und Östrogen beeinflussen stark die energetischen Prozesse in diesen Organen. Lebererkrankungen können die Exposition des Gehirns gegenüber Serotonin, Ammoniak und Histamin erhöhen. Es ist kein Zufall, dass diese drei Amine zusammen auftreten und neurotoxisch sind; sie sind allesamt stressbezogene Substanzen mit natürlichen Funktionen in der Signalgebung und Regulation.
Es gibt gute Gründe zu der Annahme, dass Serotonin zum Nervenschaden bei Multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit beiträgt.
Die hohe Häufigkeit von Multipler Sklerose bei Frauen und ihr Auftreten während der reproduktiven Jahre sind bekannt. Die Anzahl der Gehirnläsionen ist mit dem Verhältnis von Östrogen zu Progesteron verbunden. Östrogen aktiviert Mastzellen zur Freisetzung von Histamin und Serotonin, und aktivierte Mastzellen können Hirnödeme und Entmarkung verursachen. Blutgerinnsel wurden mikroskopisch mit Gehirnläsionen wie bei Multipler Sklerose in Verbindung gebracht, und die Blutplättchen in den Gerinnseln setzen neurotoxisches Serotonin frei.
Bei Parkinson-Krankheit könnten die Vorteile, die durch die Erhöhung der Dopaminkonzentration beobachtet werden, auf die Antagonisierung von Serotonin durch Dopamin zurückzuführen sein. Anti-Serotonin-Medikamente können die Symptome lindern, und 5-Hydroxytryptophan kann die Symptome verschlimmern (Chase et al., 1976). Andere Bewegungsstörungen wie Akathisie und Chorea können durch Serotonin verursacht werden. Bei Autismus sind repetitive Bewegungen ein häufiges Symptom, und Serotonin ist im Blutserum und in den Blutplättchen von autistischen Kindern und ihren Verwandten erhöht. Das Reizdarmsyndrom, eine andere Art von "Bewegungsstörung", kann effektiv mit Anti-Serotonin-Medikamenten behandelt werden. Dieses Syndrom ist bei Frauen sehr häufig und verschlimmert sich vor der Menstruation, wenn der Östrogenspiegel am höchsten ist. Eine der Nebenwirkungen von oralen Kontrazeptiva ist Chorea, unkontrollierbare Tanzbewegungen. Einige Studien haben erhöhtes Serotonin bei Menschen mit Chorea Huntington gefunden (Kish et al., 1987), und positive Ergebnisse mit Bromocriptin wurden berichtet (Agnoli et al., 1977).
Der Neurosteroid Allopregnanolon, dessen Vorläufer Progesteron ist, erleichtert die hemmende Wirkung von GABA, das bei einigen Störungen von Stimmung und Bewegung defizient ist. Dies legt nahe, dass Progesteron in Bewegungsstörungen therapeutisch wirksam sein wird, wie es bei verschiedenen Stimmungsproblemen der Fall ist. Progesteron hat einige spezifische antiserotonerge Wirkungen (z.B. Wu et al., 2000).
Die "Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer" sollen angeblich die gleiche Wirkung auf das Gehirn haben wie auf die Blutplättchen. Sie hemmen die Fähigkeit der Blutplättchen, Serotonin zurückzuhalten und zu konzentrieren, so dass es im Plasma verbleibt. Dieser durch die Hemmung der Aufnahme verursachte Zustand ist ein Modell für das Verhalten der Blutplättchen, das bei Multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit beobachtet wird.
Serotonin und sein Derivat Melatonin sind beide an der Biologie der Körperstarre und des Winterschlafs beteiligt. Serotonin hemmt die mitochondriale Atmung. Der excitotoxische Zelltod von Nervenzellen umfasst sowohl die Einschränkung der Energieproduktion als auch eine erhöhte zelluläre Aktivierung. Serotonin hat beide dieser Wirkungen.
Bei hibernierenden Tieren führt der Stress eines abnehmenden Nahrungsangebots zu einer erhöhten Produktion von Serotonin. Bei Menschen und Tieren, die nicht winterschlafen, führt der Stress des Winters zu sehr ähnlichen Veränderungen. Serotonin senkt die Temperatur, indem es die Stoffwechselrate verringert. Tryptophan und Melatonin haben ebenfalls eine hypothermische Wirkung. Im Winter wird mehr Schilddrüsenhormon benötigt, um eine normale Stoffwechselrate aufrechtzuerhalten.
Erhöhtes Serotonin beeinträchtigt die Konsolidierung des Lernens. Hypothermie hat eine ähnliche Wirkung. Da Östrogen die Serotonergie erhöht und die Körpertemperatur senkt, helfen diese Effekte, die schon lange beobachtete Beeinträchtigung des Lernens durch Östrogen zu erklären.
Obwohl Ammoniak, das durch Ermüdung oder Ineffizienz der Leber entsteht, zur Körperstarre führt, kann es auch Krampfanfälle verursachen. Es wirkt synergistisch mit Serotonin, und beide fördern die excitotoxische Wirkung.
Serotonin hat auch andere Namen wie Thrombotonin, Thrombocytin, Enteramin und 5-HT und seinen chemischen Namen (5-Hydroxytryptamin). Diese historischen Namen leiten sich von seiner Rolle im Darm und in den Blutgefäßen ab. Im Jahr 1951 wurde entdeckt, dass Enteramin und Thrombotonin eine einzige Substanz sind, und ihre Beteiligung an Kreislauferkrankungen, insbesondere Hypertonie und Gefäßkrämpfen, war Gegenstand von Forschungen. (Der Anstieg der "kardiovaskulären Ereignisse", der kürzlich bei Frauen, die Östrogen verwenden, beobachtet wurde, entspricht dem, was man von etwas erwarten würde, das die Serotonin-Dominanz erhöht.) Serotonin verursacht Vasokonstriktion und Vasospasmus und fördert die Blutgerinnung, wenn es von den Blutplättchen freigesetzt wird. Besonders wenn es von Mastzellen freigesetzt wird, gilt es zusammen mit Histamin als entzündungsvermittelnd. Ödeme, Bronchokonstriktion, Immunsuppression und Gelenkschwellungen werden durch die Freisetzung von Serotonin aus Blutplättchen oder anderen Zellen verursacht. Als entzündungsvermittelnde Substanzen sind Serotonin und Histamin direkt an Asthma, Nesselsucht, Schädigung des Magen-Darm-Trakts durch Alkohol, Nervenzellschäden, Ödeme und Schock beteiligt.
Die breit gefächerten schützenden Wirkungen von Antihistaminika wurden von der Pharmaindustrie seit fünfzig Jahren energisch ausgenutzt. Warum wurden Antiserotonin-Medikamente nicht ähnlich betont?
Forschungen über LSD und dessen Derivate führten zu Medikamenten wie Bromocriptin, das den Wirkungen von Histamin und Östrogen entgegenwirkt. Einige Wirkungen von Bromocriptin sind eindeutig antagonistisch zu Serotonin, obwohl Bromocriptin normalerweise als "Dopaminagonist" bezeichnet wird, da Dopamin im Allgemeinen ein Serotoninantagonist ist. Methysergid, ein verwandtes Medikament mit antiserotonerger Wirkung, schützt wirksam das Gehirn vor den Auswirkungen von Schlaganfällen. Doch besteht eine allgemeine Abneigung, die breite biologische Bedeutung dieser Effekte zu verstehen.
Ich denke, die korrupte Kampagne gegen LSD hat dabei eine große Rolle gespielt: Wenn der therapeutische Wert von LSD und verwandten Medikamenten (z.B. Methysergid) mit abgelaufenen Patenten als Antiserotoninmittel weitläufig bekannt würde, wäre das bestehende System von Macht und Profit bedroht. Der "Krieg gegen Drogen" hatte immer schon seine eigenen Hintergedanken, einschließlich der Rechtfertigung von Inlands- und Auslandseinsätzen in Angelegenheiten, die nichts mit Drogen zu tun haben. Und im Fall der Serotonin/Antiserotonin-Mythologie war dieser "Krieg" für die Pharmaindustrie belohnend - Lilly verdient jährlich über 2 Milliarden Dollar mit Prozac. Jeder Suizid, der durch Prozac verursacht wird, scheint durch mehrere hunderttausend Dollar, die das Unternehmen verdient, ausgeglichen zu werden. Wenn der "Krieg gegen Drogen" ernsthaft wäre, wäre dies ein guter Ausgangspunkt. Und bei der Überlegung, welche Strafen für Unternehmen angemessen wären, sollte auch die finanzielle Unterstützung dieses Unternehmens für die allgemeine Todesstrafe berücksichtigt werden. Viele Experimente haben gezeigt, dass Östrogen bei Tieren sehr wichtig für aggressives Verhalten ist und Östrogen die Wirkungen von Serotonin fördert. Einige Untersuchungen zeigen, dass erhöhtes Serotonin mit bestimmten Formen von gesteigerter Aggressivität verbunden ist, und Antiserotoninmittel verringern die Aggressivität (Ieni et al., 1985; McMillen et al., 1987), aber die deutlichsten Forschungsergebnisse betreffen die entscheidende Rolle von Serotonin bei der erlernten Hilflosigkeit. Erlernte Hilflosigkeit ist ein biologischer Zustand, der durch unvermeidbaren Stress entsteht. In diesem Zustand hören Tiere, die normalerweise stundenlang schwimmen würden, nach wenigen Minuten auf zu schwimmen und erlauben sich zu ertrinken. Sie haben einfach nicht genug geistige oder körperliche Energie, um Herausforderungen zu überwinden.
Bei erlernter Hilflosigkeit ist der Serotoninspiegel hoch, und ein Überschuss an Serotonin trägt zur Entstehung des Zustands der erlernten Hilflosigkeit bei.
Serotonin aktiviert die Glykolyse und bildet Milchsäure. Ein Überschuss an Milchsäure neigt dazu, die effiziente Energieproduktion zu verringern, indem sie die mitochondriale Atmung stört.
Herzversagen, Bluthochdruck, Muskelhyperalgesie (Babenko et al., 2000), einige Panikreaktionen und andere fehlerhafte biologische Ereignisse im Zusammenhang mit Problemen des Energiestoffwechsels werden durch übermäßiges Serotonin gefördert.
Autistische Kinder und ihre Angehörigen haben hohe Konzentrationen von Serotonin in ihrem Serum und ihren Blutplättchen. Familienmitglieder neigen dazu, dieselben Lebensmittel zu essen und andere Umweltbedingungen zu teilen. Pränatale Schilddrüsenunterfunktion und verschiedene Arten von Prägung, einschließlich Hyperöstrogenismus, könnten dies erklären. Einige Studien haben berichtet, dass Schilddrüsenpräparate autistischen Kindern helfen, und antiserotonerge Medikamente haben sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen eine Verbesserung bewirkt.
Serotonin neigt dazu, Hypoglykämie zu verursachen, und Hypoglykämie hemmt die Umwandlung von Thyroxin in das aktive T3-Hormon. Hypoglykämie und Hypothyreose erhöhen Noradrenalin, und bei autistischen Menschen wurde ein höherer Noradrenalinspiegel als normal festgestellt. Diese Veränderungen, zusammen mit dem allgemeinen Hypometabolismus, der durch einen Überschuss an Serotonin verursacht wird, scheinen den Einsatz eines Schilddrüsenpräparats bei Autismus und anderen Serotonin-Überschuss-Syndromen zu rechtfertigen.
Eine Überdosierung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder mit 5-Hydroxytryptophan, das ähnliche Wirkungen wie Serotonin hat, kann das manchmal tödliche "Serotonin-Syndrom" verursachen. Symptome können Tremor, verändertes Bewusstsein, schlechte Koordination, Herz-Kreislauf-Störungen und Krampfanfälle umfassen. Die Behandlung mit antiserotonergen Medikamenten kann die Symptome lindern und in der Regel einen Tod verhindern.
Das Serotonin-Syndrom wurde bei Anwendern von Johanniskraut als Antidepressivum berichtet. Da die anderen großen neutralen Aminosäuren mit Tryptophan um den Eintritt in die Zellen konkurrieren, haben verzweigtkettige Aminosäuren eine gewisse antiserotonerge Aktivität, und dies könnte eine Rechtfertigung für ihren Einsatz bei Sportlern sein, da Tryptophan und Serotonin die Glykogenspeicher verringern und die Ausdauer reduzieren.
Die einzige Aminosäure, bei der jemals eine krebserzeugende Wirkung festgestellt wurde, ist Tryptophan. Ihre Fähigkeit, Östrogen nachzuahmen und die Freisetzung von Prolaktin zu fördern, ist wahrscheinlich dafür verantwortlich.
Eine große kohlenhydratreiche Mahlzeit erhöht das Verhältnis von Tryptophan zu den konkurrierenden Aminosäuren, und es wurde vorgeschlagen, dass dies das Gleichgewicht im Körper zugunsten von erhöhtem Serotonin verschieben kann. In einer Tierstudie reduzierte Bromocriptin, welches das Gleichgewicht weg von Serotonin verschiebt, Fettleibigkeit, Insulin und freie Fettsäuren und verbesserte die Glukosetoleranz.
All diese Beobachtungen lassen sich am einfachsten im Zusammenhang mit der Unterdrückung von zellulärer Energie verstehen. Serotonin senkt, ähnlich wie Östrogen, das zelluläre ATP und beeinträchtigt den oxidativen Stoffwechsel.
Serotonin hat, ähnlich wie Histamin, seine eigenen physiologischen Funktionen, ist jedoch ein Vermittler von Stress, der systematisch durch Systeme ausgeglichen werden muss, die den energiereichen respiratorischen Stoffwechsel unterstützen. Die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln mit Tryptophan, Hydroxytryptophan oder serotonin-fördernden Antidepressiva scheint biologisch unangemessen zu sein.
Viele der Symptome, die durch einen Überschuss an Serotonin verursacht werden, sind auch Symptome einer Hypothyreose. Schilddrüsenpräparate, Progesteron und eine hochwertige proteinreiche Ernährung sind zentral zum Schutz gegen Serotonin-Syndrom. (Progesteron, wie LSD, kann das Feuern serotonerger Nerven hemmen, aber eine Überdosierung, im Gegensatz zu LSD, führt niemals zu Halluzinationen.)
Eine der vielen Wirkungen von "SSRI" (wie Fluoxetin, Prozac), die nicht mit ihrer Wirkung auf Serotonin zusammenhängen, besteht darin, die Konzentration von Allopregnanolon im Gehirn zu erhöhen und damit die Wirkung von erhöhtem Progesteron nachzuahmen. Nach dieser Entdeckung erhielt Lilly die Zulassung für Prozac zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms. Da die Produktion von Allopregnanolon und Progesteron von der Verfügbarkeit von Pregnenolon und Cholesterin abhängt, wäre ein niedriger Cholesterinspiegel einer der Faktoren, die diese Art der Behandlung des prämenstruellen Syndroms unangemessen machen.
Wenn wir biologisch denken, ausgehend von der Rolle von Serotonin als schadensinduzierter Entzündungsvermittler, können wir spekulieren, dass unendlich viele reizende Substanzen "Serotonin-Wiederaufnahmehemmer" sein werden. Die besondere Geschichte der "Antidepressiva der dritten Generation" ist eine, die unsere Ruhe stören sollte.
*Note 1: I don’t want to imply that the receptor theory is wrong just because it allows for the introduction of innumerable experimental artifacts; it is primarily wrong because it is tied to the profoundly irrelevant “membrane theory” of cell regulation.
*Note 2: Preparation for Lysergic Acid Amides: United States Patent Office 2,736,728 Patented February 28, 1956 Richard P. Pioch, Indianapolis, Indiana, assignor, to Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, a corporation of Indiana. No drawing. Application December 6, 1954, Serial No. 473,443. 10 claims. (Cl. 260-285.5)
From the PDR on Prozac: “Pharmacodynamics: The antidepressant and antiobsessive-compulsive action of fluoxetine is presumed to be linked to its inhibition of CNS neuronal uptake of serotonin. Studies at clinically relevant doses in man have demonstrated that fluoxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. Studies in animals also suggest that fluoxetine is a much more potent uptake inhibitor of serotonin than of norepinephrine.”
The Lancet 269 (1955): 117–20. “Reserpine in the Treatment of Anxious and Depressed Patients,” Davies DL and Shepherd M.
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J Mol Cell Cardiol 1985 Nov;17(11):1055-63. Digitoxin therapy partially restores cardiac catecholamine and brain serotonin metabolism in congestive heart failure. Sole MJ, Benedict CR, Versteeg DH, de Kloet ER. The effect of therapeutic doses of digitalis in modifying neural activity has been the subject of considerable controversy. In earlier studies we reported an increase both in serotonergic activity in the posterior hypothalamus and pons-medulla and in cardiac sympathetic tone in the failing cardiomyopathic hamster. In this study we examine the effects of doses of digitoxin, known to be therapeutic for hamster heart failure, on monoamine neurotransmitter metabolism in the brain and heart during the cardiomyopathy. Both digitoxin and ASI-222, a polar amino-glycoside which does not cross the blood-brain barrier, given either acutely (6 mg/kg ip) or chronically (2 mg/kg/day ip for 10 days), normalized the failure-induced increase in serotonin turnover in the pons-medulla but had no effect on the changes in the posterior hypothalamus. Digitoxin therapy also reduced cardiac and adrenal sympathetic activity partially restoring cardiac catecholamine stores. In order to more clearly define the pathways involved we measured serotonin (microgram/g protein) in 18 brain nuclei after 10 days of digitoxin or vehicle treatment. Heart failure was associated with an increase in serotonin in five nuclei: the mammillary bodies, ventromedial, periventricular and paraventricular nuclei of the hypothalamus, and the centralis superior nucleus of the raphe. Digitoxin therapy completely normalized the changes in the centralis superior and ventromedialis nuclei; neither congestive heart failure nor digitoxin affected serotonin levels in other nuclei. We conclude that there is an increase in activity in specific brain serotonergic nuclei in congestive heart failure. Digitalis reduces cardiac sympathetic tone and restores the changes in two of these nuclei: the ventromedial and the centralis superior.+2
Brain Res 2000 Jan 24;853(2):275-81. Duration and distribution of experimental muscle hyperalgesia in humans following combined infusions of serotonin and bradykinin. Babenko V, Svensson P, Graven-Nielsen T, Drewes AM, Jensen TS, Arendt-Nielsen L.
Eur J Pharmacol 1992 Feb 25;212(1):73-8. 5-HT3 receptor antagonists reverse helpless behaviour in rats. Martin P, Gozlan H, Puech AJ Departement de Pharmacologie, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, Paris, France. The effects of the 5-HT3 receptor antagonists, zacopride, ondansetron and ICS 205-930, were investigated in an animal model of depression, the learned helplessness test. Rats previously subjected to a session of 60 inescapable foot-shocks exhibited a deficit of escape performance in three subsequent shuttle-box sessions. The 5-HT3 receptor antagonists administered i.p. twice daily on a chronic schedule (zacopride 0.03-2 mg/kg per day; ondansetron and ICS 205-930: 0.125-2 mg/kg per day) reduced the number of escape failures at low to moderate daily doses. This effect was not observed with the highest dose(s) of zacopride, ondansetron and ICS 205-930 tested. These results indicate that 5-HT3 antagonists may have effects like those of conventional antidepressants in rats.
Neuropharmacology 1992 Apr;31(4):323-30. Presynaptic serotonin mechanisms in rats subjected to inescapable shock. Edwards E, Kornrich W, Houtten PV, Henn FA. “After exposure to uncontrollable shock training, two distinct groups of rats can be defined in terms of their performance in learning to escape from a controllable stress. Learned helpless rats do not learn to terminate the controllable stress, whereas non-learned helpless rats learn this response as readily as naive control rats do.” “These results implicate presynaptic serotonin mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock. In addition, a limbic-hypothalamic pathway may serve as a control center for the behavioral response to stress.”
Neurochem Int 1992 Jul;21(1):29-35. In vitro neurotransmitter release in an animal model of depression. Edwards E, Kornrich W, van Houtten P, Henn FA. “Sprague-Dawley rats exposed to uncontrollable shock can be separated by a subsequent shock escape test into two groups: a "helpless" (LH) group which demonstrates a deficit in escape behavior, and a "nonlearned helpless" (NLH) group which shows no escape deficit and acquires the escape response as readily as naive control rats (NC) do.” “The major finding concerned a significant increase in endogenous and K(+)-stimulated serotonin (5-HT) release in the hippocampal slices of LH rats. There were no apparent differences in acetylcholine, dopamine and noradrenaline release in the hippocampus of LH rats as compared to NLH and NC rats. These results add further support to previous studies in our laboratory which implicate presynaptic 5-HT mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock.”
Psychiatry Res 1994 Jun;52(3):285-93. In vivo serotonin release and learned helplessness. Petty F, Kramer G, Wilson L, Jordan S Mental Health Clinic, Dallas Veterans Affairs Medical Center, TX. Learned helplessness, a behavioral depression caused by exposure to inescapable stress, is considered to be an animal model of human depressive disorder. Like human depression, learned helplessness has been associated with a defect in serotonergic function, but the nature of this relationship is not entirely clear. We have used in vivo microdialysis brain perfusion to measure serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) in extracellular space of medial frontal cortex in conscious, freely moving rats. Basal 5HT levels in rats perfused before exposure to tail-shock stress did not themselves correlate with subsequent learned helplessness behavior. However, 5HT release after stress showed a significant increase with helpless behavior. These data support the hypothesis that a cortical serotonergic excess is causally related to the development of learned helplessness.
Pharmacol Biochem Behav 1994 Jul;48(3):671-6. Does learned helplessness induction by haloperidol involve serotonin mediation? Petty F, Kramer G, Moeller M Veterans Affairs Medical Center, Dallas 75216. Learned helplessness (LH) is a behavioral depression following inescapable stress. Helpless behavior was induced in naive rats by the dopamine D2 receptor blocker haloperidol (HDL) in a dose-dependent manner, with the greatest effects seen at 20 mg/kg (IP). Rats were tested 24 h after injection. Haloperidol (IP) increased release of serotonin (5-HT) in medial prefrontal cortex (MPC) as measured by in vivo microdialysis. Perfusion of HDL through the probe in MPC caused increased cortical 5-HT release, as did perfusion of both dopamine and the dopamine agonist apomorphine. Our previous work found that increased 5-HT release in MPC correlates with the development of LH. The present work suggests that increased DA release in MPC, known to occur with both inescapable stress and with HDL, may play a necessary but not sufficient role in the development of LH. Also, this suggests that increased DA activity in MPC leads to increased 5-HT release in MPC and to subsequent behavioral depression.
Stroke 1991 Nov;22(11):1448-51. Platelet secretory products may contribute to neuronal injury. Joseph R, Tsering C, Grunfeld S, Welch KM Department of Neurology, Henry Ford Hospital and Health Sciences Center, Detroit, MI 48202. BACKGROUND: We do not fully understand the mechanisms for neuronal damage following cerebral arterial occlusion by a thrombus that consists mainly of platelets. The view that certain endogenous substances, such as glutamate, may also contribute to neuronal injury is now reasonably well established. Blood platelets are known to contain and secrete a number of substances that have been associated with neuronal dysfunction. Therefore, we hypothesize that a high concentration (approximately several thousand-fold higher than in plasma, in our estimation) of locally released platelet secretory products derived from the causative thrombus may contribute to neuronal injury and promote reactive gliosis. SUMMARY OF COMMENT: We have recently been able to report some direct support for this concept. When organotypic spinal cord cultures were exposed to platelet and platelet products, a significant reduction in the number and the size of the surviving neurons occurred in comparison with those in controls. We further observed that serotonin, a major platelet product, has neurotoxic properties. There may be other platelet components with similar effect. CONCLUSIONS: The hypothesis of platelet-mediated neurotoxicity gains some support from these recent in vitro findings. The concept could provide a new area of research in stroke, both at the clinical and basic levels.
J. Clin Psychopharmacol 1991 Aug; 11(4):277-9. Disseminated intravascular coagulation and acute myoglobinuric renal failure: a consequence of the serotonergic syndrome. Miller F, Friedman R, Tanenbaum J, Griffin A. Letter
Chronobiol Int 2000 Mar;17(2):155-72. Association of the antidiabetic effects of bromocriptine with a shift in the daily rhythm of monoamine metabolism within the suprachiasmatic nuclei of the Syrian hamster. Luo S, Luo J, Cincotta AH. “Bromocriptine, a dopamine D2 agonist, inhibits seasonal fattening and improves seasonal insulin resistance in Syrian hamsters.” “Compared with control values, bromocriptine treatment significantly reduced weight gain (14.9 vs. -2.9 g, p < .01) and the areas under the GTT glucose and insulin curves by 29% and 48%, respectively (p < .05). Basal plasma insulin concentration was markedly reduced throughout the day in bromocriptine-treated animals without influencing plasma glucose levels. Bromocriptine reduced the daily peak in FFA by 26% during the late light span (p < .05).” “Thus, bromocriptine-induced resetting of daily patterns of SCN neurotransmitter metabolism is associated with the effects of bromocriptine on attenuation of the obese insulin-resistant and glucose-intolerant condition. A large body of corroborating evidence suggests that such bromocriptine-induced changes in SCN monoamine metabolism may be functional in its effects on metabolism.”
Eur J Pharmacol 1982 Jul 30;81(4):569-76. Actions of serotonin antagonists on dog coronary artery. Brazenor RM, Angus JA. Serotonin released from platelets may initiate coronary vasospasm in patients with variant angina. If this hypothesis is correct, serotonin antagonists without constrictor activity may be useful in this form of angina. We have investigated drugs classified as serotonin antagonists on dog circumflex coronary artery ring segments in vitro. Ergotamine, dihydroergotamine, bromocriptine, lisuride, ergometrine, ketanserin, trazodone, cyproheptadine and pizotifen caused non-competitive antagonism of serotonin concentration-response curves. In addition, ketanserin, trazodone, bromocriptine and pizotifen inhibited noradrenaline responses in concentrations similar to those required for serotonin antagonism. All drugs with the exception of ketanserin, cyproheptadine and pizotifen showed some degree of intrinsic constrictor activity. Methysergide antagonized responses to serotonin competitively but also constricted the coronary artery. The lack of a silent competitive serotonin antagonist precludes a definite characterization of coronary serotonin receptors at this time. However, the profile of activity observed for the antagonist drugs in the coronary artery differs from that seen in other vascular tissues. Of the drugs tested, ketanserin may be the most useful in variant angina since it is a potent 5HT antagonist, lacks agonist activity and has alpha-adrenoceptor blocking activity.
Eur J Pharmacol 1985 May 8;111(2):211-20. Maternal aggression in mice: effects of treatments with PCPA, 5-HTP and 5-HT receptor antagonists. Ieni JR, Thurmond JB. Drug treatments which influence brain serotonergic systems were administered to lactating female mice during the early postpartum period, and their effects on aggressive behavior, locomotor activity and brain monoamines were examined. P-chlorophenylalanine (200 and 400 mg/kg) and 5-hydroxytryptophan (100 mg/kg) inhibited fighting behavior of postpartum mice toward unfamiliar male intruder mice. These drug-treated postpartum females showed increased latencies to attack male intruders and also reduced frequencies of attack. In addition, postpartum mice treated with the serotonin receptor antagonists, mianserin (2 and 4 mg/kg), methysergide (4 mg/kg) and methiothepin (0.25 and 0.5 mg/kg), displayed significantly less aggressive behavior than control mice, as measured by reduced number of attacks. Whole brain monoamine and monoamine metabolite levels were measured after drug treatments. The behavioral results are discussed in terms of drug-induced changes in brain chemistry and indicate a possible role for serotonin in the mediation of maternal aggressive behavior of mice.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Apr;335(4):454-64. Effects of gepirone, an aryl-piperazine anxiolytic drug, on aggressive behavior and brain monoaminergic neurotransmission. McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK. Gepirone (BMY 13805), a buspirone analog, was used to determine the antianxiety mechanism of the arylpiperazine class of drugs. Because of the weak effects of these drugs on conflict behavior, isolation-induced aggressive mice were used as the antianxiety model. Gepirone, like buspirone, potently inhibited attacks against group housed intruder mice (ED50 = 4.5 mg/kg i.p.) without causing sedation or ataxia. Inhibition of aggression was potentiated by co-administration of 0.25 mg/kg methiothepin or 2.5 mg/kg methysergide. Gepirone had variable effects on dopamine metabolism and reduced 5-hydroxytryptamine (5HT) metabolism about one third after a dose of 2.5 mg/kg. In contrast to buspirone, which markedly increased dopaminergic impulse flow, gepirone inhibited the firing of most cells recorded from the substantia nigra zona compacta in doses of 2.3-10 mg/kg i.v. and the effects were reversible by administration of haloperidol. The common metabolite of buspirone and gepirone, 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine, caused increased firing rates only. Gepirone potently inhibited serotonergic impulse flow recorded from the dorsal raphe nucleus (88.3% after 0.04 mg/kg) and this effect was partially reversed by serotonergic antagonists. Both buspirone and gepirone displaced [3H]-5HT from the 5HT1a binding site in the hippocampus with IC50 values of 10 and 58 nM, respectively. Non-alkyl substituted aryl-piperazines displaced [3H]-5HT from both 5HT1a and 5HT1b binding sites. Thus, although gepirone may be a weak postsynaptic 5HT agonist, its primary effect is to decrease 5HT neurotransmission. In support of this conclusion was the observed potentiation of antiaggressive effects by blocking 5HT receptors wit small doses of methiothepin or methysergide, which would exacerbate the decreased release of 5HT caused by gepirone. These results are in harmony with reports that decreased serotonergic activity has anxiolytic-like effects in animal models of anxiety.
Farmakol Toksikol 1975 Mar-Apr;38(2):148-51. [Participation of the serotonin-reactive brain structure in certain forms of behavior in golden hamsters]. Popova NK, Bertogaeva VD. A viviacious play of young hamsters is shown to be accompanied by a drop of the serotonin level in the brain stem and the subsequent slumber - by its rise, while the corticosteroids content of the peripheral blood with the playful behavior experiences no changes. Iprazid and 5-oxytryptophan inhibit the playful activity, while dioxyphenylalanina (DOPA) does not influence it. A similar depression of the serotonin level in the brain stem was also noted in an aggressive behavior and stress conditions arising when adult male-hamsters are grouped together. A conclusion is drawn to the effect that changes in the content of serotonin in the brain stem are not associated with the emotional colouration of the condition, but rather reflect the transition from the somnolence to a highly active behavior.
Biol Psychiatry 1985 Sep;20(9):1023-5 Triiodothyronine-induced reversal of learned helplessness in rats. Martin P, Brochet D, Soubrie P, Simon P.