Die Dunkle Seite von Stress (erlernte Hilflosigkeit)
Die Dunkle Seite von Stress (erlernte Hilflosigkeit)
Acetylcholin ist der "Neurotransmitter" der cholinergen Nerven, einschließlich des parasympathischen Systems.
Cholinesterase (oder Acetylcholinesterase) ist ein Enzym, das Acetylcholin zerstört und damit die Wirkung der cholinergen Nerven einschränkt.
Durch das Anhängen einer Phosphatgruppe an das Cholinesterase Enzym wird es inaktiviert, wodurch die Wirkung der cholinergen Stimulation verlängert und verstärkt wird.
Das autonome Nervensystem wird herkömmlich in das sympathisch-adrenerge System und das parasympathisch-cholinerge System unterteilt, die in etwa gegensätzliche Funktionen haben, nämlich die Steigerung des Energieverbrauchs bzw. die Begrenzung des Energieverbrauchs. Das Hormonsystem und das Verhaltenssystem stehen mit diesen Systemen in Wechselwirkung, und jedes System ist in der Lage, die anderen zu stören. Die Störfaktoren in der Umwelt haben in den letzten Jahrzehnten zugenommen.
Leben ist Entwicklung; die Entscheidungen, die wir treffen, schaffen unsere Individualität. Wenn genetisch identische Mäuse in einer großen und abwechslungsreichen Umgebung aufwachsen, werden kleine Unterschiede in ihren Erfahrungen das Zellwachstum in ihren Gehirnen beeinflussen, was zu großen Unterschieden in ihrem Erkundungsverhalten führt, wenn sie älter werden (Freund, et al., 2013). Genetiker sagten früher, dass "die Gene unsere Grenzen bestimmen", aber dieses Experiment zeigt, dass eine Umgebung sowohl Grenzen als auch Möglichkeiten zur Erweiterung des ererbten Potenzials bieten kann. Wenn unser Umfeld unsere Wahlmöglichkeiten einschränkt, wird unsere Menschwerdung verhindert, so wie die Potenziale von Ratten nicht entdeckt wurden, als sie in den üblichen kleinen Laborkästen gehalten wurden. Wenn wir die Möglichkeit haben, uns auf komplexe Weise in eine komplexe Umgebung einzubringen, können wir mehr von dem werden, was wir sind, nämlich ein differenzierterer Mensch.
Eine Reihe von Experimenten, die 1960 an der Universität in Kalifornien begann, ergab, dass Ratten, die in größeren Räumen mit verschiedenen Dingen zum Erkunden lebten, besser lernten und Probleme lösten als Ratten, die in den üblichen kleinen Laborkäfigen aufwuchsen (Krech, et al., 1960). Bei der Untersuchung ihrer Gehirne stellten sie fest, dass das Enzym Cholinesterase, das den Neurotransmitter Acetylcholin abbaut, erhöht war. Später stellten sie fest, dass die Nachkommen dieser Ratten bessere Lerner waren als ihre Eltern, und dass ihre Gehirne mehr Cholinesterase enthielten. Ihre Gehirne waren auch größer und der Kortex, der als der Teil gilt, der hauptsächlich für komplexes Verhalten, Lernen und Intelligenz verantwortlich ist, war deutlich verdickt. Diese Prozesse sind nicht auf die Kindheit beschränkt. So entwickeln Diese Prozesse sind nicht auf die Kindheit beschränkt. So entwickeln beispielsweise Londoner Taxifahrer, die alle Straßen der Stadt kennen, einen größeren Hippocampus, einen Bereich des Gehirns, der für das Gedächtnis zuständig ist.
Die Forschungen zur Umweltanreicherung in den 1960er Jahren fielen mit den politischen Veränderungen in den USA zusammen, standen aber im Gegensatz zu den damals vorherrschenden wissenschaftlichen Vorstellungen. Seit 1945 hatte die US-Regierung eine Reihe von Projekten zur Entwicklung von Techniken zur Verhaltensänderung oder Bewusstseinskontrolle unter Einsatz von Drogen, Isolation, Entzug und Folter gestartet. In den 1950er Jahren wurden in der Psychiatrie häufig Lobotomien (etwa 80.000, bevor sie in den 1980er Jahren generell eingestellt wurden) und Elektrokrampf-"Therapien" durchgeführt, und Universitätspsychologen folterten Tiere, oft im Rahmen der Entwicklung von Techniken zur Verhaltenskontrolle.
Die CIA stellte ihr MKultra-Programm offiziell 1967 ein, aber in diesem Jahr machte Martin Seligman von der University of Pennsylvania die Idee der "erlernten Hilflosigkeit" bekannt. Er fand heraus, dass ein Tier, das nicht in der Lage war, der Folter zu entkommen, selbst wenn es nur für kurze Zeit gefoltert wurde, bei der nächsten Folterung oft nicht einmal mehr einen Fluchtversuch unternahm. Seligmans Vorlesungen wurden von Psychologen besucht, die in Guantanamo arbeiteten, und er erhielt kürzlich einen Zuschuss des Pentagons in Höhe von 31.000.000 Dollar, um ein Programm für "umfassende Soldatenfitness" zu entwickeln, mit dem Marinesoldaten zur Vermeidung erlernter Hilflosigkeit ausgebildet werden sollen.
Curt Richter hatte bereits 1957 das Phänomen der "Hoffnungslosigkeit" bei Ratten beschrieben ("Eine Reaktion der Hoffnungslosigkeit zeigen einige wilde Ratten sehr bald, nachdem sie mit der Hand gepackt und an der Bewegung gehindert wurden. Sie scheinen buchstäblich aufzugeben") und sogar, wie man ihre Hoffnungslosigkeit heilen kann, indem man ihnen einmal die Erfahrung einer Flucht ermöglicht (Richter, 1957, 1958). Ratten, die normalerweise in der Lage wären, zwei oder drei Tage lang in einem Becken zu schwimmen, gaben oft auf und ertranken in nur wenigen Minuten, nachdem sie eine Erfahrung von " unvermeidbarem Stress " gemacht hatten. Richter machte die wichtige Entdeckung, dass sich die Herzen der hoffnungslosen Ratten verlangsamten, bevor sie starben, wobei sie entspannt blieben und sich mit Blut füllten, was die vorherrschende Aktivität des Vagusnervs, der Acetylcholin ausschüttet, offenbart. Der Sympathikus (der Noradrenalin ausschüttet) beschleunigt das Herz und wird normalerweise bei Stress in der "Kampf-oder-Flucht"-Reaktion aktiviert, aber diese grundlegend verschiedene (parasympathische) Nervenaktivität war bisher in Stresssituationen nicht beobachtet worden.
Man ging davon aus, dass der Parasympathikus, das cholinerge Nervensystem, bei Stress inaktiv ist und zur Regulierung von Verdauungs-, Schlaf- und Reparaturprozessen aktiviert wird. Neben den cholinergen Nerven des Reparaturprozessen aktiviert wird. Neben den cholinergen Nerven des Parasympathikus schütten viele Nerven des zentralen Nervensystems auch Acetylcholin aus, das glatte Muskeln, Skelettmuskeln, Drüsen und andere Nerven aktiviert und auch einige hemmende Wirkungen hat. Die parasympathischen Nerven produzieren auch das Enzym Cholinesterase, das Acetylcholin abbaut. Aber auch viele andere Zelltypen (rote Blutkörperchen, Fibroblasten, sympathische Nerven, Knochenmarkzellen), vielleicht sogar alle Zellen, können Cholinesterase absondern.
Da die cholinergen Nerven den sympathischen, adrenergen Nerven gegenübergestellt wurden, neigte man dazu, ihre nervenerregende Rolle zu vernachlässigen, wenn man die Ursachen der Exzitotoxizität oder des stressbedingten Verlusts von Gehirnzellen untersucht. Eine übermäßige cholinerge Stimulation kann jedoch zum exzitotoxischen Zelltod beitragen, z. B. wenn sie mit einem hohen Cortisolspiegel und/oder Hypoglykämie einhergeht. Medikamente, die die stimulierende Wirkung von Acetylcholin blockieren (Anticholinergika), sowie Chemikalien, die die Wirkung von Acetylcholin nachahmen, wie z. B. Organophosphat-Insektizide, können das Denk- und Lernvermögen beeinträchtigen. Dies legte für einige Menschen die Vermutung nahe, dass altersbedingte Demenz das Ergebnis einer Beschädigung der cholinergen Nerven im Gehirn ist. Medikamente, die die stimulierende Wirkung von Acetylcholin im Gehirn erhöhen (indem sie die Cholinesterase inaktivieren), wurden als Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit propagiert. Obwohl die pflanzlichen Hemmstoffe gut bekannt waren, wurden profitable neue Medikamente, beginnend mit Tacrine, in Gebrauch genommen. Es zeigte sich schnell, dass Tacrine schwere Leberschäden verursachte, aber den geistigen Rückgang nicht verlangsamte.
Als der Misserfolg des cholinergen Medikaments Tacrine allgemein bekannt wurde, wurde ein anderes Medikament, Amantadin (später das ähnliche Memantin), für eine kombinierte Behandlung vorgeschlagen. In den 1950er Jahren wurde das Anticholinergikum Atropin einige Male für die Behandlung von Demenz vorgeschlagen, und Amantadin, das ebenfalls als Anticholinergikum galt, wurde für einige geistige Erkrankungen vorgeschlagen, darunter die Creutzfeldt Jacob-Krankheit (Sanders und Dunn, 1973). Es muss seltsam erschienen sein, ein anticholinerges Medikament zur Behandlung einer Erkrankung vorzuschlagen, die mit einem pro-cholinergen Medikament so erfolgreich behandelt wurde, aber Memantin wurde als anti-erregender "NMDA-Blocker" klassifiziert, um die verbleibenden cholinergen Nerven zu schützen, so dass beide Medikamente logischerweise gleichzeitig verschrieben werden konnten. Das zusätzliche Medikament scheint eine leichte positive Wirkung zu haben, aber es gibt keinen Hinweis darauf, dass dies auf seine bereits bekannten anticholinergen Wirkungen zurückzuführen sein könnte.
Im Laufe der Jahre haben einige Menschen die Vermutung geäußert, dass die Alzheimer-Krankheit zum Teil durch einen Mangel an Sinn und Anregung in ihrem Alzheimer-Krankheit zum Teil durch einen Mangel an Sinn und Anregung in ihrem Leben verursacht werden könnte, und haben festgestellt, dass eine sinnvolle, interessante Tätigkeit ihre geistigen Funktionen verbessern konnte. Da die Idee eines "genetisch bedingten, fest verdrahteten" Gehirns nicht mehr so dogmatisch gelehrt wird, wächst das Interesse an dieser Therapie für alle Arten von Hirnleistungsstörungen. Die Analogie zur Berkeley-Enrichment-Erfahrung liegt auf der Hand, so dass der Zusammenhang zwischen der Erhöhung der Cholinesterase Aktivität und der Verbesserung der Gehirnfunktion von Interesse sein dürfte. Die Nachwirkungen einer Vergiftung durch Nervengas oder Insektizide werden mit der Altersdemenz verglichen. Die Anticholinergika sind allgemein dafür bekannt, dass sie vor diesen Giften schützen. Ein Schädel-Hirn-Trauma setzt, selbst bei kurzfristiger Besserung, oft einen langfristigen degenerativen Prozess in Gang, der die Wahrscheinlichkeit einer Demenz im höheren Alter stark erhöht. Es ist bekannt, dass ein cholinerger exzitotoxischer Prozess an der traumatischen Degeneration von Nerven beteiligt ist (Lyeth und Hayes, 1992), und der Einsatz von Anticholinergika wird seit vielen Jahren zur Behandlung traumatischer Hirnverletzungen empfohlen (z. B. Ward, 1950; Ruge, 1954; Hayes, et al., 1986). 1976 gab es ein Experiment (Rosellini, et al.), das eine wichtige Verbindung zwischen den Anreicherungsexperimenten und den Experimenten zur erlernten Hilflosigkeit herstellte. Die Kontrolltiere in den Anreicherungsexperimenten waren einzeln untergebracht, während die anderen Tiere ein größeres Gehege teilten. In dem späteren Experiment wurde festgestellt, dass die isoliert gehaltenen Ratten plötzlich starben, wenn sie in eine stressige Schwimmsituation gebracht wurden, während die in Gruppen untergebrachten Tiere widerstandsfähige, effektive Schwimmer waren. Bereicherung und Entzug haben eine ganz klare biologische Bedeutung, und das eine ist die Verneinung des anderen.
Der Anstieg der Cholinesterase, des Enzyms, das Acetylcholin zerstört, während der Anreicherung, dient dazu, cholinerge Prozesse zu inaktivieren. Wenn die Entziehung die Aktivität des cholinergen Systems erhöht, sollte man erwarten, dass ein cholinerges Medikament den unausweichlichen Stress als Ursache der erlernten Hilflosigkeit ersetzt und dass ein anticholinerges Medikament die erlernte Hilflosigkeit heilen kann. Diese Tests sind durchgeführt worden: "Die Behandlung mit der Anticholinesterase Physostigmin ahmte erfolgreich die Auswirkungen eines unentrinnbaren Schocks nach.
"Das zentral wirkende Anticholinergikum Scopolaminhydrobromid wirkte den Wirkungen von Physostigmin entgegen, und wenn es vor dem Fluchtversuch verabreicht wurde, wirkte es den störenden Wirkungen des zuvor verabreichten unentrinnbaren Schocks entgegen." (Anisman, et al., 1981.)
Diese Art von Experiment würde darauf hindeuten, dass die Anticholinesterase Medikamente, die immer noch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden, biologisch nicht hilfreich sind.In einem früheren Newsletter habe ich die Veränderungen des Wachstumshormons und seines Antagonisten habe ich die Veränderungen des Wachstumshormons und seines Antagonisten Somatostatin im Zusammenhang mit Demenz erörtert: Das Wachstumshormon steigt, Somatostatin sinkt. Die cholinergen Nerven sind ein wichtiger Faktor bei der Verschiebung dieser Hormone in Richtung Demenz, und die anticholinergen
Medikamente erhöhen tendenziell das Verhältnis von Somatostatin zu Wachstumshormon. Es wurde festgestellt, dass Somatostatin und Cholinesterase in einzelnen Nervenzellen koexistieren (Delfs, et al., 1984).
Östrogen, das so intensiv zur Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimer Krankheit beworben wurde, trägt nachweislich zu deren Entstehung bei. Eine der charakteristischen Wirkungen von Östrogen ist die Erhöhung des Wachstumshormonspiegels im Blut. Dies ist nur eine der vielen Möglichkeiten, wie Östrogen mit der cholinergen Aktivierung verbunden ist. Während der Schwangerschaft ist es wichtig, dass sich die Gebärmutter nicht zusammenzieht. Die cholinerge Stimulation führt dazu, dass sie sich zusammenzieht; zu viel Östrogen aktiviert dieses System und führt bei übermäßiger Wirkung zu einer Fehlgeburt. Eine wichtige Funktion von Progesteron besteht darin, die Gebärmutter während der Schwangerschaft entspannt zu halten. In der Gebärmutter und in vielen anderen Systemen erhöht Progesteron die Aktivität der Cholinesterase, wodurch das Acetylcholin abgebaut wird, das unter dem Einfluss von Östrogen eine Kontraktion der Gebärmutter verursachen würde. Progesteron wird mit großem Erfolg zur Behandlung von Hirnverletzungen eingesetzt. Es schützt vor Entzündungen und hat in einer frühen Studie im Vergleich zu Placebo die Sterblichkeit um mehr als die Hälfte gesenkt. Es ist aufschlussreich, die anticholinerge Rolle von Progesteron in der Gebärmutter im Zusammenhang mit seiner Schutzwirkung für das Gehirn zu betrachten. Wenn das Gehirn durch ein Organophosphat-Insektizid vergiftet wird, das die Aktivität der Cholinesterase senkt, kommt es wahrscheinlich zu Krampfanfällen. Eine Behandlung mit Progesteron kann diese Anfälle verhindern, indem es die Hemmung des Enzyms umkehrt (und die Aktivität der Cholinesterase bei Ratten, die nicht vergiftet wurden, erhöht) (Joshi, et al., 2010). Ähnliche Wirkungen von Progesteron auf die Cholinesterase treten bei Frauen im Menstruationszyklus auf (Fairbrother, et al., 1989), was darauf hindeutet, dass es sich hierbei um eine allgemeine Funktion von Progesteron handelt und nicht nur um eine Funktion zum Schutz der Schwangerschaft.
Östrogen senkt in ähnlicher Weise die Aktivität der Cholinesterase. DHEA erhöht wie Progesteron die Aktivität der Cholinesterase und wirkt schützend auf das Gehirn (Aly, et al., 2011).
Hirntraumata führen durchweg zu einer verminderten Aktivität dieses Enzyms (Östberg, et al., 2011; Donat, et al., 2007), was zu einer Anhäufung des im Gehirn produzierten Acetylcholins führt, mit vielen interessanten Folgen. Im Jahr 1997 fügte eine Gruppe (Pike, et al.) Ratten Hirnverletzungen zu, um zu testen, ob ein Cholinesterase-Hemmer ihre Genesung und ihre Fähigkeit, sich durch ein Labyrinth zu bewegen, verbessern würde. Stattdessen stellten sie fest, dass es die Labyrinth zu bewegen, verbessern würde. Stattdessen stellten sie fest, dass es die kognitiven Fähigkeiten sowohl der verletzten als auch der normalen Ratten verringerte. Eine andere Gruppe (Zhu et al., 2000) fand heraus, dass ein anticholinerges Medikament, Selegelin (Deprenyl), das zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und informell als stimmungsaufhellendes Anti-Aging Medikament eingesetzt wird, die kognitive Erholung nach Hirnverletzungen verbessert.
Eine der wichtigsten Funktionen von Acetylcholin ist auch im Gehirn die Entspannung der Blutgefäße, und zwar durch die Aktivierung der Synthese von NO (Stickstoffmonoxid). (Ohne NO verengt Acetylcholin die Blutgefäße; Librizzi, et al., 2000.) Die grundlegende Steuerung des Blutflusses im Gehirn ist das Ergebnis der Entspannung der Blutgefäßwände in Anwesenheit von Kohlendioxid, das im Verhältnis zu der Geschwindigkeit produziert wird, mit der Sauerstoff und Glukose von aktiven Zellen verstoffwechselt werden. Wenn die Zellen nicht in der Lage sind, CO2 in normalem Umfang zu produzieren, kann die Stickstoffmonoxid Synthese in den Blutgefäßen eine Erweiterung der Gefäße bewirken. Der Mechanismus der Entspannung durch NO ist jedoch ein ganz anderer, er beinhaltet die Hemmung der mitochondrialen Energieproduktion (Barron, et al., 2001). Situationen, die die Produktion und Speicherung einer größeren Menge an Kohlendioxid in den Geweben begünstigen, verringern wahrscheinlich den Grundtonus des parasympathischen Nervensystems, da weniger Bedarf an zusätzlicher Gefäßerweiterung besteht.
Stickstoffmonoxid kann aus den Blutgefäßen diffundieren und den Energiestoffwechsel der Nervenzellen beeinträchtigen (Steinert, et al., 2010). Normalerweise schützen Astrozyten die Nervenzellen vor Stickoxid (Chen, et al., 2001), aber diese Funktion kann verändert werden, z. B. durch bakterielles Endotoxin, das aus dem Darm aufgenommen wird (Solà, et al., 2002), oder durch Amyloid-beta (Tran, 2001), wodurch sie selbst Stickoxid produzieren. Stickstoffmonoxid wird zunehmend als ein wichtiger Faktor bei der Nervendegeneration angesehen (Doherty, 2011). Stickstoffmonoxid aktiviert Prozesse (Obukuro, et al., 2013), die zum Zelltod führen können. Die Hemmung der Produktion von Stickstoffmonoxid schützt vor verschiedenen Arten von Demenz (Sharma & Sharma, 2013; Sharma & Singh, 2013). Ein Hirntrauma verursacht einen starken Anstieg der Stickoxidbildung, und die Blockierung seiner Synthese verbessert die Genesung (Hüttemann, et al., 2008; Gahm, et al., 2006). Organophosphate erhöhen die Stickoxidbildung, und die schützenden Anticholinergika wie Atropin verringern sie (Chang, et al., 2001; Kim, et al., 1997). Stress, einschließlich Angst (Campos, et al., 2013) und Isolation (Zlatković & Filipović, 2013) können die Bildung von Stickstoffmonoxid aktivieren, und verschiedene Entzündungsbotenstoffe aktivieren es ebenfalls. Das Stickoxid im ausgeatmeten Atem einer Person kann zur Diagnose einiger Krankheiten verwendet werden und spiegelt wahrscheinlich auch den Grad ihres emotionalen Wohlbefindens wider.
Die Erhöhung der Cholinesterase durch angereichertes Leben dient dem Schutz des Gewebes vor einer Anhäufung von Acetylcholin. Die Aktivierung der Stickoxid Synthese durch Acetylcholin blockiert tendenziell die Energieproduktion und aktiviert autolytische oder katabole Prozesse, die wahrscheinlich an der Entwicklung einer dünneren Großhirnrinde bei isolierten oder gestressten Tieren beteiligt sind. Da Acetylcholin schnell abgebaut wird, können die Gewebeerneuerungsprozesse bei den angereicherten Tieren überwiegen. Umweltbedingungen, die die Energieproduktion der Atmungsorgane begünstigen, schützen vor erlernter Hilflosigkeit und Neurodegeneration sowie vor anderen biologischen Problemen, die mit denselben Mechanismen zusammenhängen. Die Anpassung an große Höhen, die die Bildung neuer Mitochondrien und eine erhöhte Schilddrüsenaktivität (T3) anregt, wird seit vielen Jahren zur Behandlung neurologischer Probleme eingesetzt, und die Wirkung wurde in Tierversuchen nachgewiesen (Manukhina, et al., 2010). Helles Licht kann die cholinergen Auswirkungen von unausweichlichem Stress umkehren (Flemmer, et al., 1990). Während der Entwicklung der erlernten Hilflosigkeit sinkt der T3-Spiegel im Blut (Helmreich, et al., 2006), und die Entfernung der Schilddrüse führt zu einem "Fluchtdefizit", während die Gabe von Schilddrüsenhormonen, bevor das Tier einem unentrinnbaren Schock ausgesetzt wird, dessen Entwicklung verhindert (Levine, et al., 1990). Nachdem die erlernte Hilflosigkeit bei Ratten entstanden ist, wird sie durch die Gabe von T3 wieder rückgängig gemacht (Massol, et al., 1987, 1988).
Hypothyreose und ein übermäßiger cholinerger Tonus haben viele Gemeinsamkeiten, einschließlich einer erhöhten Bildung von Stickstoffmonoxid, so dass ähnliche Symptome, wie z. B. Muskelentzündungen, durch Cholinesterasehemmer wie Tacrine, durch erhöhtes Stickstoffmonoxid oder durch eine einfache Hypothyreose hervorgerufen werden können (Jeyarasasingam, et al., 2000; Franco, et al., 2006).
Es wird vermutet, dass die Aussetzung gegenüber Insektiziden ein Faktor für die erhöhte Inzidenz der Alzheimer-Krankheit ist (Zaganas, et al., 2013), aber sie könnte auch zu vielen anderen Problemen beitragen, die mit Entzündungen, Ödemen und Degeneration einhergehen. Eine weitere wichtige Quelle für Organophosphatvergiftungen ist die Luft, die für die Druckbeaufschlagung von Flugzeugen verwendet wird und die mit Organophosphatdämpfen kontaminiert sein kann, die aus dem zur Druckerzeugung verwendeten Motor stammen. Die wahrscheinlich giftigste Komponente unserer Umwelt ist die Art und Weise, wie unsere Gesellschaft gestaltet ist, so dass die meisten Menschen keine sinnvollen Entscheidungen treffen können. In dem Experiment von Freund et al. wurden einige Mäuse durch die von ihnen getroffenen Entscheidungen entdeckungsfreudiger, während das Leben anderer Mäuse routinierter und eingeschränkter wurde. Unsere Kultur fördert ein routiniertes Leben. In Abwesenheit von Möglichkeiten, die Art und Weise, wie man arbeitet und lebt, an Abwesenheit von Möglichkeiten, die Art und Weise, wie man arbeitet und lebt, an neue Erkenntnisse anzupassen, kommt den ernährungsbedingten, hormonellen und körperlichen Faktoren eine besondere Bedeutung zu.
Die Einnahme von Schilddrüsen- und Progesteronpräparaten hat sich als allgemeiner Schutz vor cholinergen Bedrohungen erwiesen, aber es gibt noch viele andere Faktoren, die je nach Bedarf angepasst werden können. Niacinamid hemmt wie Progesteron die Produktion von Stickstoffmonoxid und verbessert wie Progesteron die Genesung nach Hirnverletzungen (Hoane, et al., 2008). Bei genetisch veränderten Mäusen, die an Alzheimer erkrankt sind, korrigiert Niacinamid den Defekt (Green, et al., 2008). Medikamente wie Atropin und Antihistaminika können in Krisensituationen eingesetzt werden. Helles Licht, ohne übermäßiges Ultraviolett, sollte täglich zur Verfügung stehen.
Das cholinerge System ist weit mehr als ein Teil des Nervensystems und ist am Zellstoffwechsel und der Gewebeerneuerung beteiligt. Die meisten Menschen können davon profitieren, wenn sie die Aufnahme von Phosphat, Eisen und mehrfach ungesättigten Fetten (die die Cholinesterase hemmen können; Willis, et al., 2009) reduzieren und Lebensmittel wählen, die die Produktion und Aufnahme von Endotoxin verringern. Und natürlich sollten Medikamente vermieden werden, die die Wirkung von Stickstoffmonoxid (Asparagin, Zildenafil/Viagra, Minoxidil/Rogaine) und Acetylcholin (Bethanechol, Benzpyrinium usw.) verstärken sollen.
*Note 1: I don’t want to imply that the receptor theory is wrong just because it allows for the introduction of innumerable experimental artifacts; it is primarily wrong because it is tied to the profoundly irrelevant “membrane theory” of cell regulation.
*Note 2: Preparation for Lysergic Acid Amides: United States Patent Office 2,736,728 Patented February 28, 1956 Richard P. Pioch, Indianapolis, Indiana, assignor, to Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indiana, a corporation of Indiana. No drawing. Application December 6, 1954, Serial No. 473,443. 10 claims. (Cl. 260-285.5)
From the PDR on Prozac: “Pharmacodynamics: The antidepressant and antiobsessive-compulsive action of fluoxetine is presumed to be linked to its inhibition of CNS neuronal uptake of serotonin. Studies at clinically relevant doses in man have demonstrated that fluoxetine blocks the uptake of serotonin into human platelets. Studies in animals also suggest that fluoxetine is a much more potent uptake inhibitor of serotonin than of norepinephrine.”
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Brain Res 2000 Jan 24;853(2):275-81. Duration and distribution of experimental muscle hyperalgesia in humans following combined infusions of serotonin and bradykinin. Babenko V, Svensson P, Graven-Nielsen T, Drewes AM, Jensen TS, Arendt-Nielsen L.
Eur J Pharmacol 1992 Feb 25;212(1):73-8. 5-HT3 receptor antagonists reverse helpless behaviour in rats. Martin P, Gozlan H, Puech AJ Departement de Pharmacologie, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, Paris, France. The effects of the 5-HT3 receptor antagonists, zacopride, ondansetron and ICS 205-930, were investigated in an animal model of depression, the learned helplessness test. Rats previously subjected to a session of 60 inescapable foot-shocks exhibited a deficit of escape performance in three subsequent shuttle-box sessions. The 5-HT3 receptor antagonists administered i.p. twice daily on a chronic schedule (zacopride 0.03-2 mg/kg per day; ondansetron and ICS 205-930: 0.125-2 mg/kg per day) reduced the number of escape failures at low to moderate daily doses. This effect was not observed with the highest dose(s) of zacopride, ondansetron and ICS 205-930 tested. These results indicate that 5-HT3 antagonists may have effects like those of conventional antidepressants in rats.
Neuropharmacology 1992 Apr;31(4):323-30. Presynaptic serotonin mechanisms in rats subjected to inescapable shock. Edwards E, Kornrich W, Houtten PV, Henn FA. “After exposure to uncontrollable shock training, two distinct groups of rats can be defined in terms of their performance in learning to escape from a controllable stress. Learned helpless rats do not learn to terminate the controllable stress, whereas non-learned helpless rats learn this response as readily as naive control rats do.” “These results implicate presynaptic serotonin mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock. In addition, a limbic-hypothalamic pathway may serve as a control center for the behavioral response to stress.”
Neurochem Int 1992 Jul;21(1):29-35. In vitro neurotransmitter release in an animal model of depression. Edwards E, Kornrich W, van Houtten P, Henn FA. “Sprague-Dawley rats exposed to uncontrollable shock can be separated by a subsequent shock escape test into two groups: a "helpless" (LH) group which demonstrates a deficit in escape behavior, and a "nonlearned helpless" (NLH) group which shows no escape deficit and acquires the escape response as readily as naive control rats (NC) do.” “The major finding concerned a significant increase in endogenous and K(+)-stimulated serotonin (5-HT) release in the hippocampal slices of LH rats. There were no apparent differences in acetylcholine, dopamine and noradrenaline release in the hippocampus of LH rats as compared to NLH and NC rats. These results add further support to previous studies in our laboratory which implicate presynaptic 5-HT mechanisms in the behavioral deficit caused by uncontrollable shock.”
Psychiatry Res 1994 Jun;52(3):285-93. In vivo serotonin release and learned helplessness. Petty F, Kramer G, Wilson L, Jordan S Mental Health Clinic, Dallas Veterans Affairs Medical Center, TX. Learned helplessness, a behavioral depression caused by exposure to inescapable stress, is considered to be an animal model of human depressive disorder. Like human depression, learned helplessness has been associated with a defect in serotonergic function, but the nature of this relationship is not entirely clear. We have used in vivo microdialysis brain perfusion to measure serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) in extracellular space of medial frontal cortex in conscious, freely moving rats. Basal 5HT levels in rats perfused before exposure to tail-shock stress did not themselves correlate with subsequent learned helplessness behavior. However, 5HT release after stress showed a significant increase with helpless behavior. These data support the hypothesis that a cortical serotonergic excess is causally related to the development of learned helplessness.
Pharmacol Biochem Behav 1994 Jul;48(3):671-6. Does learned helplessness induction by haloperidol involve serotonin mediation? Petty F, Kramer G, Moeller M Veterans Affairs Medical Center, Dallas 75216. Learned helplessness (LH) is a behavioral depression following inescapable stress. Helpless behavior was induced in naive rats by the dopamine D2 receptor blocker haloperidol (HDL) in a dose-dependent manner, with the greatest effects seen at 20 mg/kg (IP). Rats were tested 24 h after injection. Haloperidol (IP) increased release of serotonin (5-HT) in medial prefrontal cortex (MPC) as measured by in vivo microdialysis. Perfusion of HDL through the probe in MPC caused increased cortical 5-HT release, as did perfusion of both dopamine and the dopamine agonist apomorphine. Our previous work found that increased 5-HT release in MPC correlates with the development of LH. The present work suggests that increased DA release in MPC, known to occur with both inescapable stress and with HDL, may play a necessary but not sufficient role in the development of LH. Also, this suggests that increased DA activity in MPC leads to increased 5-HT release in MPC and to subsequent behavioral depression.
Stroke 1991 Nov;22(11):1448-51. Platelet secretory products may contribute to neuronal injury. Joseph R, Tsering C, Grunfeld S, Welch KM Department of Neurology, Henry Ford Hospital and Health Sciences Center, Detroit, MI 48202. BACKGROUND: We do not fully understand the mechanisms for neuronal damage following cerebral arterial occlusion by a thrombus that consists mainly of platelets. The view that certain endogenous substances, such as glutamate, may also contribute to neuronal injury is now reasonably well established. Blood platelets are known to contain and secrete a number of substances that have been associated with neuronal dysfunction. Therefore, we hypothesize that a high concentration (approximately several thousand-fold higher than in plasma, in our estimation) of locally released platelet secretory products derived from the causative thrombus may contribute to neuronal injury and promote reactive gliosis. SUMMARY OF COMMENT: We have recently been able to report some direct support for this concept. When organotypic spinal cord cultures were exposed to platelet and platelet products, a significant reduction in the number and the size of the surviving neurons occurred in comparison with those in controls. We further observed that serotonin, a major platelet product, has neurotoxic properties. There may be other platelet components with similar effect. CONCLUSIONS: The hypothesis of platelet-mediated neurotoxicity gains some support from these recent in vitro findings. The concept could provide a new area of research in stroke, both at the clinical and basic levels.
J. Clin Psychopharmacol 1991 Aug; 11(4):277-9. Disseminated intravascular coagulation and acute myoglobinuric renal failure: a consequence of the serotonergic syndrome. Miller F, Friedman R, Tanenbaum J, Griffin A. Letter
Chronobiol Int 2000 Mar;17(2):155-72. Association of the antidiabetic effects of bromocriptine with a shift in the daily rhythm of monoamine metabolism within the suprachiasmatic nuclei of the Syrian hamster. Luo S, Luo J, Cincotta AH. “Bromocriptine, a dopamine D2 agonist, inhibits seasonal fattening and improves seasonal insulin resistance in Syrian hamsters.” “Compared with control values, bromocriptine treatment significantly reduced weight gain (14.9 vs. -2.9 g, p < .01) and the areas under the GTT glucose and insulin curves by 29% and 48%, respectively (p < .05). Basal plasma insulin concentration was markedly reduced throughout the day in bromocriptine-treated animals without influencing plasma glucose levels. Bromocriptine reduced the daily peak in FFA by 26% during the late light span (p < .05).” “Thus, bromocriptine-induced resetting of daily patterns of SCN neurotransmitter metabolism is associated with the effects of bromocriptine on attenuation of the obese insulin-resistant and glucose-intolerant condition. A large body of corroborating evidence suggests that such bromocriptine-induced changes in SCN monoamine metabolism may be functional in its effects on metabolism.”
Eur J Pharmacol 1982 Jul 30;81(4):569-76. Actions of serotonin antagonists on dog coronary artery. Brazenor RM, Angus JA. Serotonin released from platelets may initiate coronary vasospasm in patients with variant angina. If this hypothesis is correct, serotonin antagonists without constrictor activity may be useful in this form of angina. We have investigated drugs classified as serotonin antagonists on dog circumflex coronary artery ring segments in vitro. Ergotamine, dihydroergotamine, bromocriptine, lisuride, ergometrine, ketanserin, trazodone, cyproheptadine and pizotifen caused non-competitive antagonism of serotonin concentration-response curves. In addition, ketanserin, trazodone, bromocriptine and pizotifen inhibited noradrenaline responses in concentrations similar to those required for serotonin antagonism. All drugs with the exception of ketanserin, cyproheptadine and pizotifen showed some degree of intrinsic constrictor activity. Methysergide antagonized responses to serotonin competitively but also constricted the coronary artery. The lack of a silent competitive serotonin antagonist precludes a definite characterization of coronary serotonin receptors at this time. However, the profile of activity observed for the antagonist drugs in the coronary artery differs from that seen in other vascular tissues. Of the drugs tested, ketanserin may be the most useful in variant angina since it is a potent 5HT antagonist, lacks agonist activity and has alpha-adrenoceptor blocking activity.
Eur J Pharmacol 1985 May 8;111(2):211-20. Maternal aggression in mice: effects of treatments with PCPA, 5-HTP and 5-HT receptor antagonists. Ieni JR, Thurmond JB. Drug treatments which influence brain serotonergic systems were administered to lactating female mice during the early postpartum period, and their effects on aggressive behavior, locomotor activity and brain monoamines were examined. P-chlorophenylalanine (200 and 400 mg/kg) and 5-hydroxytryptophan (100 mg/kg) inhibited fighting behavior of postpartum mice toward unfamiliar male intruder mice. These drug-treated postpartum females showed increased latencies to attack male intruders and also reduced frequencies of attack. In addition, postpartum mice treated with the serotonin receptor antagonists, mianserin (2 and 4 mg/kg), methysergide (4 mg/kg) and methiothepin (0.25 and 0.5 mg/kg), displayed significantly less aggressive behavior than control mice, as measured by reduced number of attacks. Whole brain monoamine and monoamine metabolite levels were measured after drug treatments. The behavioral results are discussed in terms of drug-induced changes in brain chemistry and indicate a possible role for serotonin in the mediation of maternal aggressive behavior of mice.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1987 Apr;335(4):454-64. Effects of gepirone, an aryl-piperazine anxiolytic drug, on aggressive behavior and brain monoaminergic neurotransmission. McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK. Gepirone (BMY 13805), a buspirone analog, was used to determine the antianxiety mechanism of the arylpiperazine class of drugs. Because of the weak effects of these drugs on conflict behavior, isolation-induced aggressive mice were used as the antianxiety model. Gepirone, like buspirone, potently inhibited attacks against group housed intruder mice (ED50 = 4.5 mg/kg i.p.) without causing sedation or ataxia. Inhibition of aggression was potentiated by co-administration of 0.25 mg/kg methiothepin or 2.5 mg/kg methysergide. Gepirone had variable effects on dopamine metabolism and reduced 5-hydroxytryptamine (5HT) metabolism about one third after a dose of 2.5 mg/kg. In contrast to buspirone, which markedly increased dopaminergic impulse flow, gepirone inhibited the firing of most cells recorded from the substantia nigra zona compacta in doses of 2.3-10 mg/kg i.v. and the effects were reversible by administration of haloperidol. The common metabolite of buspirone and gepirone, 1-(2-pyrimidinyl)-piperazine, caused increased firing rates only. Gepirone potently inhibited serotonergic impulse flow recorded from the dorsal raphe nucleus (88.3% after 0.04 mg/kg) and this effect was partially reversed by serotonergic antagonists. Both buspirone and gepirone displaced [3H]-5HT from the 5HT1a binding site in the hippocampus with IC50 values of 10 and 58 nM, respectively. Non-alkyl substituted aryl-piperazines displaced [3H]-5HT from both 5HT1a and 5HT1b binding sites. Thus, although gepirone may be a weak postsynaptic 5HT agonist, its primary effect is to decrease 5HT neurotransmission. In support of this conclusion was the observed potentiation of antiaggressive effects by blocking 5HT receptors wit small doses of methiothepin or methysergide, which would exacerbate the decreased release of 5HT caused by gepirone. These results are in harmony with reports that decreased serotonergic activity has anxiolytic-like effects in animal models of anxiety.
Farmakol Toksikol 1975 Mar-Apr;38(2):148-51. [Participation of the serotonin-reactive brain structure in certain forms of behavior in golden hamsters]. Popova NK, Bertogaeva VD. A viviacious play of young hamsters is shown to be accompanied by a drop of the serotonin level in the brain stem and the subsequent slumber - by its rise, while the corticosteroids content of the peripheral blood with the playful behavior experiences no changes. Iprazid and 5-oxytryptophan inhibit the playful activity, while dioxyphenylalanina (DOPA) does not influence it. A similar depression of the serotonin level in the brain stem was also noted in an aggressive behavior and stress conditions arising when adult male-hamsters are grouped together. A conclusion is drawn to the effect that changes in the content of serotonin in the brain stem are not associated with the emotional colouration of the condition, but rather reflect the transition from the somnolence to a highly active behavior.
Biol Psychiatry 1985 Sep;20(9):1023-5 Triiodothyronine-induced reversal of learned helplessness in rats. Martin P, Brochet D, Soubrie P, Simon P.